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TAR DNA-binding protein43(TDP-43)是肌肉侧索萎缩硬化症(amyotrophiclateral sclerosis，ALS)和额颞叶痴呆(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)的一种致病蛋白。正常情况下，TDP-43蛋白主要在细胞核中分布，且在细胞核内外穿梭发挥功能。病理下可见神经细胞胞核、胞体和轴突中有TDP-43蛋白的亚细胞定位错误以及包涵体的形成。在我们的研究中，我们首先发现，TDP-43的不同亚细胞定位会导致不同的细胞毒性，失去了出核能力的TDP-43蛋白过表达在细胞中表现出了比TDP-43蛋白野生型和只在胞浆中的TDP-43蛋白过表达更弱的细胞毒性。当我们阻断TDP-43蛋白的出核，会使得其在核内形成不可溶的核颗粒，而且这种核颗粒的形成可以缓解由TDP-43蛋白过表达导致的细胞毒性。这种不可溶的TDP-43蛋白有着更快的降解速度，并且似乎更依赖于蛋白酶体的降解途径。在果蝇模型中抑制TDP-43的出核也表现出比过表达的野生型的TDP-43和细胞浆中的TDP-43更微弱的毒性，而且果蝇的神经元中将TDP-43蛋白局限在核内也会形成核颗粒。我们的结果不仅说明细胞本身可以通过形成核颗粒自调节TDP-43异常表达所导致的细胞毒性，也提示我们细胞中可能在核内外存在着不同的TDP-43蛋白调控途径，为TDP-43蛋白导致的神经退行性疾病提供了新的潜在的致病机理。