论文部分内容阅读
Cephalotaxus esters是一类存在于三尖杉属植物中的有机生物碱，其母体结构为Cephalotaxine:含有五个环，其中包含了[4，4]-氮杂螺环并苯并环庚胺的独特结构体系。三尖杉碱的酯类衍生物具有良好的抗肿瘤活性，其中三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱已经在急性和慢性白血病的临床治疗中取得了显著效果，高三尖杉酯碱已于2012年被美国FDA批准用于成年慢性粒细胞性白血病的治疗。本文工作主要围绕三尖杉碱及其酯类衍生物的合成展开。 第一部分:分子内的aza-Piancatelli重排的方法研究。 1)5-(N-胺烷基)-2-呋喃甲醇类底物可以在PPh3/DEAD的促进下发生分子内aza-Piancatelli重排，生成氮杂螺环类结构。该方法对于脂肪胺类底物具有很好的适用性，取得了中等到优秀的产率，有效的拓展了aza-Piancatelli重排在脂肪胺类底物方面的应用。我们使用该重排反应完成了三尖杉碱消旋体的形式合成。 2)Lewis酸Sn(OTf)2可以催化5-（亚磺酰胺基丙基）-2-呋喃醇类底物发生重排，高产率、高选择性的生成手性的氮杂螺环骨架化合物。亚磺酰胺的手性和易水解的特性有效的解决了氮杂螺环的手性控制和氮原子脱保护两方面的问题，为其在合成中的应用提供了有效的途径。 第二部分:aza-Piancatelli重排在（-）-三尖杉碱的合成中的应用。 使用分子内的亚磺酰胺类底物的aza-Piancatelli重排反应构建了手性的氮杂螺环，然后通过关七元环、不饱和酮的硅烷还原和烯醇硅醚的SeO2氧化等反应合成了（-）-去甲基三尖杉酮碱，完成了（-）-三尖杉碱的不对称合成。 第三部分:三尖杉碱的酯类衍生物的合成。 1)以月桂烯醇为起始原料，通过环氧化、Wacker氧化、Jones氧化、TEMPO氧化和单酯化等5步反应完成了消旋的脱水高三尖杉酯碱的边链合成，避免了C-C键的构建和格氏试剂等危险试剂的使用。 2)环氧修饰的边链能高产率、高选择性的与（-）-三尖杉碱发生酯化反应，经过溴代开环和C-Br键的还原得到Cephalotaxus esters。通过对得到的中间体的活性测试发现氟代衍生物在部分细胞中取得了优于天然产物的生物活性。