丙型肝炎病毒和宿主天然免疫反应的相互作用分子机制研究

• 作 者: 陈勇志
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院大学
• 发表日期: 2014年期
• 关键词: 丙型肝炎病毒 宿主细胞 天然免疫反应 分子机制

HCV目前在全球有超过1.7亿的感染人群。当病毒入侵时，机体的第一道防线天然免疫应答会随之启动产生抗病毒功能从而达到清除病毒的目的，然而，面对机体强大的免疫反应，HCV仍然有很高的慢性感染率，说明HCV在与机体免疫应答的抗衡过程中产生了多种免疫逃逸机制。但是，机体的抗病毒机制以及病毒如何逃逸宿主的天然免疫反应的分子机制并没有被研究清楚。　　我们通过荧光互补实验系统(Bi-molecular fluorescence complementationsystem)研究了丙型肝炎病毒蛋白和干扰素诱导基因的相互作用，发现胆固醇二十五羟基转移酶(CH25H)与NS5A有相互作用。CH25H是一个保守的干扰素诱导基因，最近研究结果表明CH25H具有广谱的抗病毒功能，对多种囊膜病毒包括HIV，VSV，埃博拉等病毒具有抑制作用。然而对HCV的功能及机制并没有详细的研究。我们的研究表明CH25H能够抑制HCV的感染与复制，对其深入研究表明这种抗病毒功能部分依赖于其酶活性产生25-羟基胆固醇，然而酶活性突变后的CH25H仍然具有抗病毒功能;进一步研究发现这种机制是通过与病毒的NS5A蛋白直接相互作用抑制了NS5A二聚体的形成。因此我们发现了CH25H酶活性非依赖性的新的抗病毒机制。　　肿瘤坏死因子(TNF-α)介导的NF-κB活性在抗病毒过程中起到重要的作用，而HCV又有如此高的慢性感染率，说明HCV也会针对此通路产生逃逸。并且有临床数据表明在病人的血清中TNF的量是增高的，而HCV病毒对TNF的处理却是有抵制作用的，进一步说明HCV对TNF介导的NF-κB活性具有抑制作用，然而其分子机制并没有被很好的研究。我们的研究结果表明HCV感染和复制能够抑制TNF介导的NF-κB活性，为了找到相关机制，我们筛选了所有HCV蛋白，发现非结构蛋白NS3可以与NF-κB信号通路中的关键蛋白复合物LUBAC直接相互作用，对NEMO与LUBAC的结合产生竞争，导致NEMO的线性泛素化受到抑制，最终导致了TNF信号通路的激活受到抑制从而帮助病毒完成免疫逃逸。