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层层自组装技术制备的聚电解质微囊因具有良好的多功能性,近些年在药物传递领域已引起广泛关注,但是它的载药量比较低,不足以在动物水平上开展药效学研究,另外,聚电解质微囊的粒径比较大(1-10μm),静脉注射后的组织靶向性及安全性不理想,限制了它的体内研究,使得目前关于聚电解质微囊动物水平上的研究报道非常缺乏。自沉积载药作用是利用静电引力将药物高浓度地富集到微囊内部,从而极大地提高载药量,在聚电解质微囊的载药方面展示了独特的优势,但是如何通过控制自沉积作用来调节载药量以及如何释放这些被静电紧紧吸引的药物是一项挑战与意义并存的工作。另外,聚电解质微囊在动物水平上的研究对它在药物传递领域的发展具有重要意义。本课题将牛血清白蛋白(BSA)预先填充在聚电解质微囊内部制备牛血清白蛋白凝胶微囊(B SA-gel-capsules,简称BGC),利用BSA电荷随pH值变化的特性,同时实现了pH调控的自沉积载药作用及pH调控的药物释放能力,极大提高了载药量,满足了药效学研究所需的药量,为聚电解质微囊的自沉积载药及释放提供了新的思路。此外,我们率先提出静脉注射BGC具有肺被动靶向性,并首次研究了载阿霉素BGC对小鼠黑色素肺转移瘤及乳腺癌裸鼠皮下移植瘤的体内外抗肿瘤药效,为聚电解质微囊在药物传递载体方面的应用和发展提供了有力的理论和实验依据。首先,利用共沉淀法将BSA分子整合到碳酸钙微粒中制备CaCO3(BSA)微粒,并以此为模板,以层层自组装技术最常用的聚电解质PAH/PSS为囊材,制备基于PAH/PSS的BSA-gel-capsules(简称PAH/PSS-BGC)。PAH/PSS-BGC对阿霉素的负载及释放具有明显的pH敏感性,在pH6.5时能高浓度地将阿霉素负载到微囊内部,极大提高载药量,满足药效学研究的需求。其次,为了证明静脉注射PAH/PSS-BGC的肺靶向性,利用活体成像系统观察了PAH/PSS-BGC静脉注射后的组织分布,发现其主要分布在肺部。基于此,选择小鼠肺癌常用研究模型(B16F10黑色素肺转移瘤)开展载阿霉素PAH/PSS-BGC的体内外抗肿瘤药效研究,结果表明载阿霉素PAH/PSS-BGC能明显抑制小鼠黑色素B16F10细胞的生长,静脉注射载阿霉素PAH/PSS-BGC能取得显著的抑瘤效果,说明聚电解质微囊(PAH/PSS-BGC)具有静脉注射及进行体内外研究的可行性。再次,由于聚电解质PAH/PSS不可生物降解,为了获得生物相容性更好的BGC,以壳聚糖／海藻酸钠(CTS/ALG)代替PAH/PSS,制备了基于CTS/ALG的BSA-gel-capsules(简称CTS/ALG-BGC)。CTS/ALG-BGC对阿霉素的自沉积负载及释放也呈现出明显的pH敏感性,载阿霉素CTS/ALG-BGC对B16F10细胞及小鼠黑色素肺转移瘤均有显著的抑制作用,与PAH/PSS-BGC的结果一致。除此之外,本部分研究还表明B16F10细胞能有效摄取CTS/ALG-BGC进入细胞质,静脉注射载阿霉素CTS/ALG-BGC后阿霉素主要分布于肺部,随时间延长缓慢代谢至肝脏,实验过程中未发现因静脉注射CTS/ALG-BGC导致小鼠死亡的案例,说明静脉注射CTS/ALG-BGC具有良好的安全性及生物相容性,优化了PAH/PSS-BGC在药物载体方面的应用。最后,以乳腺癌为研究对象,考察了载阿霉素CTS/ALG-BGC在局部化疗中的应用潜力。结果显示,游离阿霉素及载阿霉素CTS/ALG-BGC均能有效杀伤乳腺癌敏感株细胞,对于耐药株细胞,载阿霉素微囊表现出一定的逆转耐药性,其细胞毒性显著高于游离阿霉素；建立乳腺癌裸鼠皮下移植瘤模型,相比于游离阿霉素,瘤内注射载阿霉素CTS/ALG-BGC可使肿瘤内的阿霉素长时间维待在较高浓度,取得的抑瘤效果更显著,显示了CTS/ALG-BGC在局部化疗中应用的优势。