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作为一种代谢酶，依赖还原型辅酶Ⅰ/Ⅱ醌氧化还原酶1(NAD(P)H:quinoneoxidoreductase-1，NQO1，DT-diaphorase)已经成为选择性抗癌药物发现中非常吸引人的靶标，因为它在胰腺癌等实体瘤中可以高度表达。在本论文中，我们综合使用了多种计算机辅助药物设计技术针对NQO1靶标进行了研究，包括虚拟筛选，及对一系列NQO1抑制剂进行药效团模建和3D-QSAR分析。 论文第一章对计算机辅助药物设计背景进行了简单的介绍，并着重介绍了本论文中涉及到的定量构效关系和虚拟筛选方法。 在第二章中，以两个已知高活性的NQO1抑制剂为提问结构，我们首先采用了3D-shape形状相似性搜索的方法对商用数据库Enamine进行了初步筛选，接着进行分子对接、MM-GBSA结合自由能计算，然后挑选打分靠前的200个分子进行视觉分析，最终确定了37个化合物进行购买并生物活性测试。测试结果表明，在酶水平上IC50值小于30μM的分子有20个，命中率高达54.1％。然后我们选择了抑制活性比较好的5个化合物进行了细胞水平的NQO1抑制活性检测。检测结果发现，测试的5个化合物均有不同程度的细胞抑制活性，能够完全或部分解除β-Lapachone诱导的细胞死亡。 在论文第三章中，我们一共收集了47个香豆素类的NQO1抑制剂。首先使用其中15个类似物建立了药效团模型，并构建了虚拟数据库对药效团模型的可靠性进行了评价，结果显示药效团的整体筛选能力很强，其中三个药效团特征元素对化合物活性影响较大。接着，我们通过分子对接方法探索了这47个香豆素类NQO1抑制剂与NQO1的作用模式，而且分别使用基于配体和基于受体的叠合方法构建了3D-QSAR模型。通过比较这两种模型，选择了基于配体叠合方式构建的模型用于进一步研究。基于配体建立了3D-QSAR模型，其交叉验证相关系数分别是0.734(CoMFA)和0.708(CoMSIA)，并使用了9个测试集化合物验证了模型的预测能力，得到的预测r2pred值为0.891，这说明了我们构建的3D-QSAR模型具有很高的预测能力。通过以上结果可知，我们构建的药效团模型和3D-QSAR模型可以用于相关NQO1抑制剂的结构改造和优化并可以去发现一些全新的NQO1抑制剂。 论文第四章对全文进行了总结。