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肥胖伴随着多种组织中发生慢性炎症与内质网应激(ER Stress)，被认为是促进肥胖与糖脂代谢紊乱发生发展的重要因素。大量研究表明，慢性代谢性炎症主要体现在多种免疫细胞—特别是巨噬细胞在机体代谢器官（例如脂肪组织）中的浸润和活化，能够诱导组织的胰岛素抵抗和代谢异常;而营养过剩又引发代谢组织细胞中发生内质网应激，激活未折叠蛋白响应(Unfolded Protein Response，UPR)信号通路，其中包括内质网应激感应分子肌醇需求酶1(Inositol-requiring Enzyme1，IRE1)介导的在进化上最为保守的一条UPR通路。IRE1是定位于内质网的跨膜蛋白，具有蛋白激酶与核酸内切酶的活性，可以通过非常规的剪接过程调节转录因子XBP1的活性，还可以选择性地降解某些特定的mRNA分子。已有的研究显示，在肥胖状况下，机体脂肪组织中的巨噬细胞和脂肪细胞都伴随着内质网应激的发生。然而，IRE1α在巨噬细胞和脂肪细胞中究竟如何参与肥胖与能量代谢紊乱的发生发展过程，迄今仍然对此了解甚微。 为了探索IRE1α在巨噬细胞和脂肪细胞中的代谢功能及其作用机制，构建了髓系细胞和脂肪细胞中特异性敲除IRE1α的小鼠模型（分别标示为Ern1f/f,Lyz2-Cre和AKO小鼠）。在前期研究工作发现Ern1f/f;Lyz2-Cre小鼠能够抵御高脂喂养诱导的肥胖与糖脂代谢异常的基础上，对脂肪组织的进一步分析显示，特异性敲除髓性细胞中的IRE1α可以明显上调一系列巨噬细胞替代性激活(M2)的标志性基因表达，而且巨噬细胞替代性激活(M2)的增强能够进一步促进冷刺激下棕色脂肪的活性以及皮下白色脂肪的米色化，从而提升机体产热和消耗能量的水平;在机制层面上，髓性细胞中IRE1α缺失可以通过依赖于和不依赖于XBP1的双重方式来增强IL-4诱导的巨噬细胞替代性激活(M2)。这些结果揭示了IRE1α通过调节巨噬细胞的极性活化影响机体的能量代谢平衡。此外，对AKO小鼠的表型鉴定研究显示，脂肪细胞中特异性敲除IRE1α能够在一定程度上缓解高脂诱导的肥胖和糖代谢异常，同时伴随着附睾脂肪中炎性巨噬细胞的减少;更重要的是，IRE1α在脂肪细胞中的缺失明显改善机体的胰岛素敏感性。目前，针对IRE1α在脂肪细胞中如何调节脂肪组织炎症和胰岛素敏感性的机制研究正在进行之中。 综上所述，IRE1α通路在巨噬细胞和脂肪细胞中都能够介导内质网应激引发的脂肪炎症、胰岛素抵抗和能量代谢紊乱，因此有巨大潜力成为防治肥胖和相关代谢疾病的关键干预靶标。