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研究背景及目的： 目前，引起老年痴呆最常见的原因为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），流行病学研究显示，AD在我国65岁以上的老年人群中的发病率约为3.5%，且发病率随着年龄每增加5岁而增长一倍。到2050年，全球的AD患病人数将达到1.32亿人口，给家庭及社会带来了严重的负面影响和沉重的经济负担。随着我国人口老龄化进程的加快，进一步探明该病的发病机理，探讨其新的早期诊断及治疗方案，并最终彻底的攻克该疾病变得迫在眉睫。根据发病年龄是否大于65岁，可以将AD 划分为早发型AD（EOAD）和晚发型AD（LOAD），其中LOAD约占94%；亦可分为家族性AD（FAD）和散发性AD（SAD）两种，在EOAD中以FAD居多，在LOAD中则以散发为主。尽管AD的发病机制目前尚不完全明确，但现有的研究表明在 AD 的发生发展中遗传因素起到了重要作用。目前已比较明确的是EOAD是一种常染色体显性遗传病，而占绝大多数的LOAD病因却还不清楚，比较一致的观点是：LOAD 是由遗传因素和非遗传因素（如环境等）等多因素相互作用引起的。在大多数的FAD中均存在编码早老蛋白1（presenilin 1， PS1）和早老蛋白2（presenilin 2，PS2）以及淀粉样前体蛋白基因突变，更常见的SAD是与多系统、细胞和分子综合相关的。最近的研究表明AD的发生可能是几种基因的相互作用。载脂蛋白E（APOE）基因ε4等位基因是当前被研究者所公认的导致AD发病的危险因素，约占40-50%。但是仅有约38%的SAD患者中发现了ε4等位基因，这说明这些基因变异并不是SAD的全部遗传危险因素，因此有必要进一步寻找与AD相关联的新的危险基因。目前关于AD与单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的研究方兴未艾。SNP是人类基因组中广泛存在的第三代遗传标记，是指在基因组水平上，由于单个核苷酸的变异导致的DNA序列的多态性，在人类可遗传变异中十分常见，发生率约为1/500-1000个碱基对，其总数可达到300万个甚至更多，而这种SNP是决定个体对药物反应差异性及人类疾病易感性（尤其是多基因疾病）的主要因素。最近一项有关于帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的GWAS研究中识别出了与之相关的位于人类12号染色体上编码LRRK2蛋白的LRRK2基因的突变，有研究显示该突变导致了部分PD患者脑内出现了tau蛋白的沉积，而LRRK2免疫阳性亦可见于AD患者的脑内，从而提示了 LRRK2 基因可能与 AD 患者的发病风险具有一定的相关性。LRRK2基因位于细胞质内，主要参与信号传导、细胞骨架形成及膜转运等多种生理过程，还与线粒体功能障碍、氧化应激损伤及修复、炎性反应及免疫系统、泛素/蛋白酶体、自噬功能等相关。这些机制可能是其与AD发病风险产生相关性的可能机制。目前，亚洲人群中有关LRRK2基因多态性的研究并不多见，而其在中国北方汉族人群中的研究几乎为空白。由于LRRK2变异体及其频率在不同基因、不同种族中的不同，其对不同种族人群的潜在影响亦存在差异。因此，我们的研究主要是来探索LRRK2基因多态性与中国北方汉族人群晚发型阿尔茨海默病的关联性。 方法： 我们采用病例-对照研究的方法，共纳入了2350个样本，其中病例组包含了992个散发型LOAD病人，对照组包含了1358个性别和年龄相匹配的健康人群，所有的入组人群均为中国北方汉族人群，且无相关性。应用聚合酶链式反应-链接酶测定反应（the polymerase chain reaction–ligase detection reaction，PCR-LDR）技术及改良的多重连接酶检测技术（improved multiplex ligase detection reaction， iMLDR)进行基因分型，采用卡方检验（χ2 test）和Logistic回归（logistic regression）分析探究rs76904798基因位点与中国北方汉族人群LOAD的关联性。 结果： 在研究了2350个中国北方汉族人群的基因样本后，包括992个病例组LOAD病人和1358个对照组健康人群，经过显性模型多变量分析（年龄、性别、APOEε4相匹配），最终，LRRK2基因中的rs76904798基因位点被证明可以显著减少LOAD的发病风险。此外，将样本数据按 APOEε4 携带水平进行分层后发现 rs76904798基因位点在不携带APOEε4等位基因的受试者当中仍然具有明显的作用。 结论： 经过我们的研究发现，LRRK2基因多态性与中国北方汉族人群晚发型阿尔茨海默病的发病风险之间具有显著的相关性。该基因可以作为一个保护性因素而降低中国北方汉族人群LOAD的发病率，但由于样本量有限，该结论仍需进一步在不同种族人群当中进行研究探讨。