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本文分为以下几个部分: 第一部分:ADME导向的CF312系列化合物的合成与构效关系研究 KCNQ是电压门控钾离子通道(KV通道)的第七个亚家族，又称Kv7，目前发现KCNQ通道共有KCNQ1～5五种类型，KCNQ基因突变与许多遗传性疾病有关。KCNQ1主要分布于心肌细胞，与一种称为LQT1型心律失常的遗传性疾病有关。KCNQ2-5主要分布于中枢神经系统、内耳(KCNQ4)、肌肉组织(KCNQ5)。其中KCNQ2、KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，其基因突变与一种良性家族性新生儿惊厥症(BFNS)有关。而一种遗传性耳聋症(DFNA2)与KCNQ4编码的钾通道功能性失调有关。 目前，唯一靶向KCNQ通道的一类抗癫痫药物是Retigabine(RTG)，它是KCNQ2-5的开放剂，用于成年人部分发作癫痫的治疗，其作用机制还不完全清楚。随着Retigabine(RTG)临床应用的日益广泛，也暴露出越来越多副作用方面的问题。我们的第一部分工作便是寻找更良好的KCNQ开放剂，用于研发新一代的副作用更小的抗癫痫药物。 本实验室通过筛选得到小分子化合物CF312，其电生理与体内活性与Retigabine相当，但具有更优良的脑血分布系数，然而其代谢不稳定，影响了成药性。在本部分工作中，我们通过多样性导向策略(DOS)合成了一批小分子化合物库，通过电生理实验、动物模型实验、代谢实验，考察了构效关系、结构与ADME性质的关系。通过化合物库一到化合物库四的合成与考察，我们发现保持化合物结构骨架为N-炔丙基取代苯二胺是必须的。在此基础上，我们保持此核心结构，对CF312苯胺环上N1取代基进行改造，发现了一批活性保持或得到提高的化合物，其中硫羰基化合物L5-1的电生理活性提高，体内活性降低，而代谢实验显示L5-1的半衰期得到了提高。通过化合物库六的合成与分析，发现酰胺类的化合物活性普遍较好，并且我们发现了一批具有不同活性指标的化合物，其中L6-1～L6-4的钾电流增强能力较高，而半数激活电压左移能力弱;化合物L6-12则相反，其钾电流增强能力较弱，而半数激活电压左移能力强;还有两个指标都提高的化合物:L6-4、L6-6、L6-11、L6-13。通过化合物库八的合成发现，苯胺环上引入氟原子，可以提高代谢稳定性。而通过化合物库九的合成与考察，得到了化合物L9-3和L9-11，相较于CF312和Retigabine，它们的电生理活性不仅得到较大提高，在小鼠MES模型上，也能够非常良好的剂量依赖性地起到强直抑制保护作用，并且这两个化合物的脑血分布系数进一步提高。 第二部分:KCNQ2抑制剂的合成与构效关系研究 阿尔兹海默症(AD)是一种老年病，它影响约10％的65岁以上人群，而80岁以上人群中有30％受其影响。对AD病人的解剖发现其乙酰胆碱系统(ACh)和脑组织结构的数量和质量相对于正常人群发生了显著的改变，这些发现导致了衰老和老年痴呆的乙酰胆碱能假说。而电压门控钾离子通道能够调控ACh的释放，一些KCNQ通道抑制剂作为ACh释放增强剂的有效性已在动物模型上被证实，其中最著名的linopirdine(DuP996)。 我们以实验室筛选得到的KCNQ2抑制剂苗头化合物为起点，通过对其分子结构上两个部位的构效关系研究，发现了一类强效的KCNQ2和KCNQ3的抑制剂(H1-3，H3-2，H3-3)。其中，H1-3的IC50比常用工具化合物linopirdine提高40倍。通过本部分工作，我们得到了若干AD治疗药物的先导化合物。