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癌症是一类严重危害人类健康的疾病。世界卫生组织的统计数据显示,癌症的发病率和死亡率呈上升的趋势。长期以来,人们对癌症的预防和治疗都给予了高度关注。随着分子生物学技术的发展和对肿瘤发病机制的深入研究,分子靶向治疗成为了临床治疗恶性肿瘤的重要方法之一。研究发现,喹唑啉衍生物以及靛红衍生物在肿瘤治疗方面均具有较好的疗效。其中,含有喹唑啉结构的靶向药物如吉非替尼,拉帕替尼等,在肿瘤治疗的初期有着较好的疗效;含有靛红结构的靶向药物如舒尼替尼,在治疗肾细胞癌和胃肠间质瘤方面有较好的效果。临床数据表明,针对特定靶标的药物服用一定的时间后,将会产生副作用和耐药性。因此,设计并合成出低耐药性、低毒且结构较新颖的抗肿瘤药物是当前重要任务之一。本文依据药效基团杂合的原理,结合计算机辅助药物设计软件SYBYL,设计合成了一系列靛红杂合喹唑啉类化合物。借助NMR、HRMS、IR对目标化合物的结构进行了表征。同时,对合成的15个目标化合物分别进行了体外抗肿瘤活性的测试。本文的研究内容包括以下三个部分:1.概述了分子靶向治疗研究进展以及药效基团杂合抗肿瘤研究进展,总结了部分已知靛红和喹唑啉类化合物的构效关系,介绍了靛红衍生物以及喹唑啉类化合物的合成方法。利用SYBYL软件,以拉帕替尼为参照配体,野生型EGFR为受体靶蛋白,与设计的小分子化合物进行分子对接,从中筛选出15个靛红杂合喹唑啉类化合物进行合成。2.对15个目标化合物进行了合成。主要分为以下两个部分。第一部分为靛红杂合6,7-二烷氧基取代喹唑啉衍生物的制备。首先,以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为原料,经合环得到喹唑啉母环,然后氯代,与靛红腙发生亲核取代反应得到目标化合物G1-G3。其次,以3,4-二羟基苯甲醛作原料,通过将醛基氰基化、烷基化、硝化、氰基水解、硝基还原和合环得喹唑啉母环等10步得到目标化合物G4-G6。第二部分为靛红杂合6-(5-取代呋喃-2-基)喹唑啉衍生物的制备,以邻硝基苯甲醛作反应原料,首先将醛基氰基化,硝基还原,使用碘化铵为碘代试剂,得到2-氨基-5-碘苯甲腈,随后再与DMF-DMA发生缩合反应,得到中间体甲脒,其通过Dimroth重排反应,Suzuki偶联反应,与1-取代靛红腙发生缩合反应等共9步得到目标化合物L1-L9。同时,我们对这两部分反应过程中的反应温度、时间、溶剂及反应物的投料比等进行了优化,并借助NMR、HRMS、IR对目标化合物的结构进行了表征。总的来说,本文设计出的反应路线相对简捷方便、后处理简单、成本低、符合工业化要求。3.采用噻唑蓝(MTT)法以人结肠癌细胞SW480,人皮肤鳞状细胞癌细胞A431,人非小细胞肺癌细胞A549和NCI-H1975为受试细胞,以拉帕替尼、吉非替尼和靛红为阳性对照,对所合成的目标化合物进行了体外抗肿瘤细胞增殖活性的测试。结果表明,合成出的大多数化合物能够抑制四种受试肿瘤细胞的增殖。其中,化合物L1、L2、L5、L7对4种肿瘤细胞增殖的抑制作用优于临床用药拉帕替尼。