论文部分内容阅读
盘状结构域受体(discoidin domain receptors，DDRs)是一种以胶原蛋白为内源性配体的受体酪氨酸激酶，包括DDR1和DDR2两个亚型。DDR1调节生理和病理条件下细胞和胶原间的相互作用。DDR1是潜在的抗肿瘤药物研发的新靶点。我们成功地发现了一系列3-(2-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代)乙炔基)苯甲酰胺类化合物作为新型选择性DDR1抑制剂。其中两个非常有前景的化合物Ⅰ-7rh和Ⅰ-7rj对DDR1激酶磷酸化有很强的抑制作用，其IC50分别是6.8 nM和7.0nM，同时对DDR2、Bcr-Abl和c-Kit的抑制作用很弱，化合物Ⅰ-7rh和Ⅰ-7rj对DDR1的激酶抑制作用有较好的选择性。进一步的研究表明，Ⅰ-7rh与DDR1相结合的Kd值为0.6 nM，有很强的选择性。S(35)和S(10)的选择性评分分别为0.035和0.008，表示化合物Ⅰ-7rh对DDR1有很好的选择性。化合物Ⅰ-7rh和Ⅰ-7rj可以抑制一系列DDR1高表达的肿瘤细胞的增殖，减弱肿瘤细胞的侵袭和粘附能力。在SD大鼠上进行的药物代谢动力学研究表明，这两个化合物有很好的药物代谢动力学性质，口服生物利用度分别达到67.4％和56.2％。
使用imatinib治疗慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)5年后，大约17％的病人产生耐药性，其中由T315I突变产生的耐药性占15％～20％。第二代CML治疗药物nilotinib和dasatinib对T315I突变导致的耐药性无效。我们设计并合成了一类嘧啶胺双键苯类化合物，其中化合物Ⅱ-1-10a对Bcr-Abl的IC50为1.03 nM，对K562细胞增殖抑制的IC50为1.65 nM，对BaF3(T315I)细胞增殖抑制的IC50为71.22 nM。化合物Ⅱ-1-10e对Bcr-Abl的IC50为2.21 nM，对K562细胞增殖抑制的IC50为1.43 nM，对BaF3(T315I)细胞增殖抑制的IC50为32.13 nM。这两个化合物值得进行进一步的研究。