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肿瘤细胞和肿瘤干细胞、血管内皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤浸润免疫细胞及其分泌的胞外介质共同构成了特殊而复杂的肿瘤微环境。大量研究表明，微环境中的非肿瘤细胞直接参与了肿瘤发展进程、影响治疗疗效，干预或清除肿瘤微环境中基质细胞被认为是一种具有广阔应用前景的肿瘤治疗策略。肿瘤干细胞和肿瘤相关巨噬细胞作为肿瘤微环境中两种重要的细胞组分，与肿瘤的发生发展、转移复发、免疫耐受、耐药等密切相关，也是以杀伤肿瘤细胞为主要目的放疗、化疗等传统治疗手段失败的重要原因之一。协同杀伤肿瘤细胞和肿瘤干细胞（或肿瘤相关巨噬细胞）的联合治疗策略有望有效提高肿瘤治疗疗效。在本课题中，我们发展了两种肿瘤联合治疗的方案，并利用聚合物胶束和肿瘤酸度响应“集束化”纳米载体同步输送化疗药物和针对肿瘤干细胞（或肿瘤相关巨噬细胞）的核酸药物或小分子药物，同步清除不同的细胞亚群，达到协同增效、显著抑制肿瘤生长的目的。本课题主要分为以下两个部分: (1)基于聚合物胶束Micelleplex给药体系，构建了同步输送铂类药物和Notch1小干扰RNA的纳米药物输送体系(Pt(Ⅳ)MNP/siNotch1），杀伤肝癌细胞的同时避免耐药性肝癌干细胞富集，达到更好的肝癌治疗效果。我们在细胞水平证明Pt(Ⅳ)MNP/siNotch1能够输送两种药物进入普通肝癌细胞及肝癌干细胞亚群中，干预肝癌干细胞的“干性”，提高其对铂类药物的敏感性。并进一步在肝癌细胞SMMC7721皮下肿瘤模型中验证了Pt(Ⅳ)MNP/siNotch1降低肿瘤干细胞、抑制肿瘤生长的能力。 (2)基于肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤细胞在肿瘤组织中空间分布的差异性，即TAMs主要分布于血管周围，而肿瘤细胞均匀分布于肿瘤组织中，我们利用自组装的方法构建了同步荷载CSF-1R小分子抑制剂BLZ-945和顺铂前药的肿瘤酸度响应的“集束化”共输送纳米颗粒(BLZ-945 SCNs/Pt)，该颗粒能够通过EPR效应在肿瘤组织富集，并在肿瘤基质低pH的刺激下快速释放BLZ-945和载药小颗粒，前者直接被血管周围的巨噬细胞摄取并抑制其功能或诱导其凋亡，后者能渗透到远离血管的肿瘤深处，杀伤肿瘤细胞。我们构建了鼠源乳腺癌原位肿瘤模型和结肠癌皮下肿瘤模型，证实了BLZ-945SCNs/Pt纳米药物显著的调控肿瘤免疫微环境和抑制肿瘤生长的能力。