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癌症已经成为威胁人类生命的重大疾病之一。传统的癌症治疗手段包括手术、放疗以及化疗。而放/化疗在治疗过程中由于没有针对肿瘤的特异性，其对于机体的副作用尤为明显。近十年发展起来的多肽聚合物药物体系可以有效解决传统疗法的这一问题。由于实体肿瘤中血管壁间隙宽、结构不完整，并且缺乏有效的淋巴回流，大分子类物质对于实体肿瘤都具有较高的通透性以及滞留性，而且由于多肽聚合物这类纳米药物具有的丰富的可修饰性、更好的生物相容性和更长的血液循环时间，人们能够设计并合成出特异性富集在肿瘤部位的多肽聚合物类药物，实现对肿瘤细胞高效杀伤，并且显著降低毒副作用。 多肽聚合物类药物在目前应用的过程中，仍然存在着诸多问题和缺陷，其中这类药物所形成的纳米颗粒对于实体肿瘤的穿透性较差便是亟待解决的问题之一。由于实体肿瘤内部较高的组织液压以及其内部血管的缺失，纳米药物通常很难渗透到肿瘤内部，从而只能够清除血管周围的肿瘤细胞，而肿瘤内部的细胞得以继续生长，很大程度地限制了纳米药物杀伤实体肿瘤的效率，并且往往会导致肿瘤的复发。近年来受到越来越多关注的“活体自组装”策略为解决这一难题提供了希望。该策略是针对实体肿瘤特殊的生理条件，例如较低的微环境pH值、多种过表达的酶等，设计能够特异性响应并在肿瘤原位发生组装的纳米药物。该策略能够使材料在肿瘤部位发生形貌变化，而如何利用这种形貌变化使纳米药物渗透至肿瘤的深层部位的同时，保持其抗肿瘤活性便是解决肿瘤深层治疗的关键所在。 本文首次合成了一种pH响应型的多肽聚合物，其能够以聚合物单链的形式渗透到实体肿瘤的深层部位，并且在肿瘤微环境弱酸的刺激下发生聚集，恢复材料较高的入胞能力，从而实现对实体肿瘤内部细胞的高效杀伤。 首先，通过线性缩聚的方法合成了一系列生物相容性较好的β-硫代酸酯聚合物，并利用固相合成方法合成了治疗肽和穿膜肽两种多肽。之后将治疗肽修饰上一种酸敏感基团，并将两种多肽通过迈克尔加成反应与聚合物共价连接。对合成后的几种多肽聚合物测定其临界胶束浓度，筛选出了能够在中性水溶液中以单链形式稳定存在、而在pH6.5条件下发生聚集的多肽聚合物，并且对其pH响应聚集的过程和机理进行了研究。 其次，在细胞和活体的水平上对多肽聚合物的穿透性进行了评估。细胞和活体水平上验证了多肽聚合物单链形式具有更高的渗透能力，而活体实验进一步验证了弱酸刺激下发生聚集的分子在肿瘤部位具有更高的富集能力。 最后，对该pH响应型多肽聚合物的药效和毒性进行了评估。结果显示pH响应的多肽聚合物相较于其他对照分子，具有更高的抗肿瘤能力，并且在注射剂量下未观察到明显的系统毒性。 综上所述，本文设计并合成的多肽聚合物能够在弱酸条件下发生响应并聚集组装，实现了纳米药物针对实体肿瘤的深层穿透以及高效杀伤。本文为改善纳米药物的渗透性用于提高肿瘤治疗效率提供了新的策略。