论文部分内容阅读
目的：
在美国，奥西替尼已被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南列为对含有表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）突变的IV期肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）患者治疗的优先选择，但在中国，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南的一级推荐仍是一二代酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）。且由于约50-60%的患者会出现获得性T790M突变，因此后续仍可应用奥西替尼治疗。但约50%的患者未发生T790M突变，从而丧失了后续奥西替尼治疗的机会。除此之外，二代TKI的疗效相对于一代提高有限，且副作用较大，在临床上应用较少。那么中国患者一线到底是选择一代还是三代TKIs当前仍无定论。如果可以提前找到易发生获得性T790M突变的IV期LUAD患者的临床特点，及影响预后的相关因素，为临床上更合理采用一线EGFR-TKI药物提供证据支持，使患者最大化获益。
方法：
本研究纳入郑州大学附属肿瘤医院从2014年9月——2019年12月收治并确诊的130例IV期LUAD患者，他们均至少进行两次基因检测，第一次采用活组织基因检测且仅含有外显子18G179X、19del及21L858R突变中的一种，并采用单药一代TKI治疗后进展，后续采用血浆循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）方法检测获得性T790M突变状态。本课题在数据处理上
均应用SPSS23.0完成，采用卡方检验分析患者的一般情况（性别、年龄、吸烟史、突变类型、突变丰度及服用靶向药物）、初始血清学状态（血浆D-二聚体、肿瘤标记物CEA、NSE、CYFRA211）、初始转移部位（骨、脑、区域淋巴结）与获得性T790M突变状态的相关性，其中理论频数（T）<5的患者选用Fisher确切概率法，对于上述存在相关性的因素进一步行多因素二元Logistic分析。通过Log-rank检验对患者的一般状况、初始血清学状态、初始转移部位与第一代EGFR-TKIs治疗PFS之间的关系进行Kaplan-Meier生存分析，对上述有意义的单因素进一步采用多因素Cox回归分析。统计结果取P＜0.05为有意义。
结果：
54%的患者（70/130）出现T790M突变，46%的患者（60/130）未出现T790M突变。易出现获得性T790M突变的基线突变类型从高到底依次是19del突变（63%,50/80）、21L858R突变（41%,19/46）、18G179X突变（33%,1/3）。与其他突变类型相比，19del突变更易发生T790M突变（P=0.038）。且多因素分析支持上述结论（OR：0.434；95%CI：0.219—0.861；P=0.017）。存在骨转移和无骨转移患者的T790M突变率分别为63%和47%。与无骨转移相比，合并骨转移的患者更易出现T790M突变（P=0.038），但多因素分析未显示出统计学意义（OR：1.865；95%CI：0.930—3.852；P=0.092）。在对骨转移和19del突变联合研究中发现，骨转移伴19del突变的患者最易出现T790M突变（66%,23/35），其次是仅发生骨转移患者（64%,36/56）和仅发生19del突变（63%,50/80），二者均无的患者最不易发生T790M突变（27%,7/26）。与二者均无相比，其他三种情况出现T790M突变的几率更高（P=0.005）。在对预后的分析中，发现与D-二聚体、NSE升高及出现脑转移相比，D-二聚体正常、NSE正常以及无脑转移患者有着更长的PFS（P<0.05）。D-二聚体、NSE及脑转移是影响PFS的独立预后因素。其他因素与T790M突变和PFS之间无相关性。
结论：
1、本研究显示基线骨转移伴19del突变、仅19del突变及仅骨转移的患者有着更高的T790M突变率，它们可以通过遵循一代—三代TKIs的顺序序贯服用药物，其他情况可以直接服用三代TKI。基线突变类型和骨转移与T790M突变状态存在一定相关性。突变类型是T790M突变状态的独立影响因素。
2、初始状态下D-二聚体正常、NSE正常以及无脑转移患者有着更长的PFS，预后更好。D-二聚体、NSE及脑转移是影响PFS的独立预后因素。
在美国，奥西替尼已被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南列为对含有表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）突变的IV期肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）患者治疗的优先选择，但在中国，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南的一级推荐仍是一二代酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）。且由于约50-60%的患者会出现获得性T790M突变，因此后续仍可应用奥西替尼治疗。但约50%的患者未发生T790M突变，从而丧失了后续奥西替尼治疗的机会。除此之外，二代TKI的疗效相对于一代提高有限，且副作用较大，在临床上应用较少。那么中国患者一线到底是选择一代还是三代TKIs当前仍无定论。如果可以提前找到易发生获得性T790M突变的IV期LUAD患者的临床特点，及影响预后的相关因素，为临床上更合理采用一线EGFR-TKI药物提供证据支持，使患者最大化获益。
方法：
本研究纳入郑州大学附属肿瘤医院从2014年9月——2019年12月收治并确诊的130例IV期LUAD患者，他们均至少进行两次基因检测，第一次采用活组织基因检测且仅含有外显子18G179X、19del及21L858R突变中的一种，并采用单药一代TKI治疗后进展，后续采用血浆循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）方法检测获得性T790M突变状态。本课题在数据处理上
均应用SPSS23.0完成，采用卡方检验分析患者的一般情况（性别、年龄、吸烟史、突变类型、突变丰度及服用靶向药物）、初始血清学状态（血浆D-二聚体、肿瘤标记物CEA、NSE、CYFRA211）、初始转移部位（骨、脑、区域淋巴结）与获得性T790M突变状态的相关性，其中理论频数（T）<5的患者选用Fisher确切概率法，对于上述存在相关性的因素进一步行多因素二元Logistic分析。通过Log-rank检验对患者的一般状况、初始血清学状态、初始转移部位与第一代EGFR-TKIs治疗PFS之间的关系进行Kaplan-Meier生存分析，对上述有意义的单因素进一步采用多因素Cox回归分析。统计结果取P＜0.05为有意义。
结果：
54%的患者（70/130）出现T790M突变，46%的患者（60/130）未出现T790M突变。易出现获得性T790M突变的基线突变类型从高到底依次是19del突变（63%,50/80）、21L858R突变（41%,19/46）、18G179X突变（33%,1/3）。与其他突变类型相比，19del突变更易发生T790M突变（P=0.038）。且多因素分析支持上述结论（OR：0.434；95%CI：0.219—0.861；P=0.017）。存在骨转移和无骨转移患者的T790M突变率分别为63%和47%。与无骨转移相比，合并骨转移的患者更易出现T790M突变（P=0.038），但多因素分析未显示出统计学意义（OR：1.865；95%CI：0.930—3.852；P=0.092）。在对骨转移和19del突变联合研究中发现，骨转移伴19del突变的患者最易出现T790M突变（66%,23/35），其次是仅发生骨转移患者（64%,36/56）和仅发生19del突变（63%,50/80），二者均无的患者最不易发生T790M突变（27%,7/26）。与二者均无相比，其他三种情况出现T790M突变的几率更高（P=0.005）。在对预后的分析中，发现与D-二聚体、NSE升高及出现脑转移相比，D-二聚体正常、NSE正常以及无脑转移患者有着更长的PFS（P<0.05）。D-二聚体、NSE及脑转移是影响PFS的独立预后因素。其他因素与T790M突变和PFS之间无相关性。
结论：
1、本研究显示基线骨转移伴19del突变、仅19del突变及仅骨转移的患者有着更高的T790M突变率，它们可以通过遵循一代—三代TKIs的顺序序贯服用药物，其他情况可以直接服用三代TKI。基线突变类型和骨转移与T790M突变状态存在一定相关性。突变类型是T790M突变状态的独立影响因素。
2、初始状态下D-二聚体正常、NSE正常以及无脑转移患者有着更长的PFS，预后更好。D-二聚体、NSE及脑转移是影响PFS的独立预后因素。