【摘 要】
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刺激响应型纳米药物载体利用肿瘤组织特殊的微环境实现药物在肿瘤细胞内的快速释放,在抗癌药物的递送领域显示出良好的应用前景。而两性离子材料因其具有优异的抗蛋白质非特异性吸附性能以及电荷逆转特性,非常适用于制备pH敏感型纳米药物载体。为了提高肿瘤细胞对药物载体的摄取、实现纳米载体对药物的控制释放,解决两性离子纳米颗粒难以降解的问题,本文选用具有生物降解性的材料来构建两性离子聚合物,用以制备新型的pH敏感
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刺激响应型纳米药物载体利用肿瘤组织特殊的微环境实现药物在肿瘤细胞内的快速释放,在抗癌药物的递送领域显示出良好的应用前景。而两性离子材料因其具有优异的抗蛋白质非特异性吸附性能以及电荷逆转特性,非常适用于制备pH敏感型纳米药物载体。为了提高肿瘤细胞对药物载体的摄取、实现纳米载体对药物的控制释放,解决两性离子纳米颗粒难以降解的问题,本文选用具有生物降解性的材料来构建两性离子聚合物,用以制备新型的pH敏感型抗肿瘤药物纳米载体。本文以天然高分子多糖透明质酸(HA)为原料经去乙酰化处理制备了两性离子多糖,并通过接枝十二胺对其进行疏水改性来构建pH敏感的两性离子聚合物dHAD,用作抗肿瘤药物的载体。采用FT-IR、~1H NMR等检测手段对聚合物结构进行表征。dHAD聚合物自组装形成胶束,通过纳米粒度仪表征其性能,发现dHAD胶束粒径在180 nm左右,在pH 7.4时带有负电荷。TEM观察到胶束形貌近球形且粒径分布均匀。dHAD胶束在含有胎牛血清(含蛋白质)的溶液中具有良好的稳定性,说明了胶束可以避免对血液中蛋白质的吸附,有利于延长dHAD胶束的血液循环时间。使用dHAD胶束装载DOX形成dHAD-DOX载药胶束,该胶束随pH降低发生电荷翻转,具有pH敏感性。并且在酸性条件下会促进dHAD-DOX载药胶束的药物释放,在pH 5.0时,载药胶束的DOX累积释放量超过70%,大大提高了药物的生物利用度。通过体外细胞实验,证明dHAD空白胶束对MCF-7细胞具有极低的细胞毒性,而且dHAD-DOX胶束比游离DOX具有更高的细胞毒性,能够有效杀死MCF-7细胞。此外,通过激光共聚焦显微镜的定性观察和流式细胞仪的定性分析,发现dHAD-DOX胶束能够更加快速地被肿瘤细胞摄取,表明由CD44+受体介导的内吞作用以及胶束表面正电荷与细胞膜的静电作用促进了胶束迅速内化到细胞中。荷瘤小鼠的体内实验结果证实了dHAD-DOX胶束能够将DOX靶向递送到肿瘤细胞内,极大地抑制了小鼠体内肿瘤的生长,减少DOX对正常器官和组织的毒害,从而降低了DOX的全身毒性。综上,本文合成了新型的两性离子纳米材料dHAD,通过自组装形成的pH响应性胶束,用于递送疏水性抗肿瘤药物,在药物载体领域展现了广阔的前景。
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