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背景：
海洛因依赖已成为重大的公众健康和社会问题，其治疗后复吸率高达90%。海洛因相关线索的存在被认为是复吸的诱发因素，确定线索反应的神经生物学过程有助于提高戒毒成功率。但目前由于各研究团队之间海洛因线索反应任务范式存在差异及样本量小的问题，激活的脑区过于广泛而分散，需通过荟萃分析相关研究结果，寻找相对稳定的激活脑区，为进一步筛选有效的干预靶点提供科学依据。目前认为依赖是由遗传、环境和药物等多种因素共同导致慢性脑病。其中，遗传因素占到60%。多巴胺D2受体TaqIA基因多态性成为依赖遗传学相关研究的热点。流行病学研究显示TaqIA基因A1等位基因携带者比非携带者存在依赖易感性高和治疗敏感性低的问题，A1基因型是依赖的危险因素，但其中的神经机制尚不明确。不同DRD2TaqIA基因型海洛因依赖者海洛因线索反应是否存在差异，差异脑区是否与上述荟萃分析结果一致，其静息态下默认模式网络变化特征还不清楚。
目的：
使用激活似然估计的荟萃分析海洛因依赖者线索反应稳定激活脑区。采用多模态fMRI的研究方法，探讨DRD2TaqIA等位基因A1+型海洛因依赖者药物线索反应变化特点及其默认模式网络特征。
方法：
实验一：使用激活似然估计的荟萃分析，搜索PubMed等数据库中符合纳入排除标准的海洛因线索反应功能磁共振研究，定量分析显著活跃体素簇的坐标，绘制一个大样本(n=282)海洛因线索激活的可靠脑区图。
实验二：49名美沙酮维持治疗的男性海洛因依赖者[31名TaqIA+等位基因(A1+组)，18名A2等位基因携带者(A1-组)]及20名健康对照组受试者在功能磁共振成像扫描同时进行海洛因线索反应任务。三组间匹配年龄、受教育程度及吸烟情况，A1+与A1-组匹配海洛因及美沙酮使用情况。使用视觉模拟量表评估海洛因依赖者渴求程度。ANOVA分析比较三组大脑线索诱导渴求反应差异。分别在A1+组和A1-组进行脑反应差异区信号强度与渴求程度、海洛因使用和美沙酮治疗史的相关性分析。
实验三：46名美沙酮维持治疗的男性海洛因依赖者[26名TaqIA+等位基因(A1+组)，20名A2等位基因携带者(A1-组)]及23名健康对照组受试者进行静息态功能磁共振成像扫描。三组间匹配年龄、受教育程度及吸烟情况，A1+与A1-组匹配海洛因及美沙酮使用情况。ANOVA分析比较三组大脑静息态默认模式网络功能连接差异。分别在A1+组和A1-组进行功能连接差异区信号强度与海洛因使用和美沙酮治疗史的相关性分析。
结果：
实验一：在初步搜索的115篇文章中最后收录符合条件的研究共10篇，282个海洛因依赖被试，发现海洛因线索＞中性线索激活脑区为左侧颞下回/枕下回、双侧背内侧丘脑、双侧海马旁回/杏仁核、左侧尾状核及左侧前扣带回(FDR校正，P＜0.01，体素簇＞100mm3)。
实验二：与A1-组相比，A1+组在腹外侧前额叶、内侧眶额回、背内侧前额叶、苍白球、壳核、丘脑、顶上小叶、枕上回等区域表现出更大的线索诱导反应。两组间渴求差异无统计学意义。A1+组右侧丘脑反应与每日海洛因剂量(r=0.40,P=0.03)和每日美沙酮剂量(r=0.43,P=0.02)呈正相关。A1-组左腹侧眶额回(r=-0.58,P=0.01)、内侧眶额回(r=-0.53,P=0.03)、腹侧前扣带(r=-0.56,P=0.02)、尾状核(r=-0.51,P=0.03)、楔前叶(r=-0.56,P=0.02)、距状回(r=-0.56,P=0.02)、双侧苍白球(左侧r=-0.50,P=0.03；右侧r=-0.54,P=0.02)的反应强度与海洛因使用时间呈负相关。A1-组左侧腹侧眶额回(r=-0.53,P=0.02)、内侧眶额回(r=-0.59,P=0.01)、双侧距状回(左侧r=-0.52,P=0.03，右侧r=-0.58,P=0.01)、右侧小脑(r=-0.65,P＜0.001)反应强度与美沙酮维持治疗时间呈负相关。
实验三：与A1-组相比，A1+组在双背内侧前额叶、双前扣带、右海马/海马旁回/梭状回功能连接减低，在左侧顶下小叶功能连接增强。A1+及A1-组海洛因及美沙酮使用时间、剂量与以上脑区功能连接强度值未见明显相关性(P＞0.05)。
结论：
1．荟萃分析结果显示海洛因依赖者药物线索诱导下认知控制、中脑边缘奖赏系统、学习记忆及视觉空间注意力等功能环路相关脑区稳定激活。
2．携带依赖风险因素A1等位基因的海洛因依赖者上述功能环路具有更强的线索反应性，且丘脑线索反应强度与海洛因及美沙酮日均使用量成正相关性。因此，这一药物线索反应改变可能是A1等位基因携带者依赖易感性高和治疗敏感性低的神经生物学基础。
3．大脑静息态默认模式网络功能连接差异的分析进一步提示，A1等位基因可能通过上述环路的功能改变来影响个体对于海洛因依赖的易感性及美沙酮治疗的敏感性。
总之，本研究结果可为筛选更有效的海洛因戒断干预靶点及制定基于基因型的个体化治疗方案提供科学依据。
海洛因依赖已成为重大的公众健康和社会问题，其治疗后复吸率高达90%。海洛因相关线索的存在被认为是复吸的诱发因素，确定线索反应的神经生物学过程有助于提高戒毒成功率。但目前由于各研究团队之间海洛因线索反应任务范式存在差异及样本量小的问题，激活的脑区过于广泛而分散，需通过荟萃分析相关研究结果，寻找相对稳定的激活脑区，为进一步筛选有效的干预靶点提供科学依据。目前认为依赖是由遗传、环境和药物等多种因素共同导致慢性脑病。其中，遗传因素占到60%。多巴胺D2受体TaqIA基因多态性成为依赖遗传学相关研究的热点。流行病学研究显示TaqIA基因A1等位基因携带者比非携带者存在依赖易感性高和治疗敏感性低的问题，A1基因型是依赖的危险因素，但其中的神经机制尚不明确。不同DRD2TaqIA基因型海洛因依赖者海洛因线索反应是否存在差异，差异脑区是否与上述荟萃分析结果一致，其静息态下默认模式网络变化特征还不清楚。
目的：
使用激活似然估计的荟萃分析海洛因依赖者线索反应稳定激活脑区。采用多模态fMRI的研究方法，探讨DRD2TaqIA等位基因A1+型海洛因依赖者药物线索反应变化特点及其默认模式网络特征。
方法：
实验一：使用激活似然估计的荟萃分析，搜索PubMed等数据库中符合纳入排除标准的海洛因线索反应功能磁共振研究，定量分析显著活跃体素簇的坐标，绘制一个大样本(n=282)海洛因线索激活的可靠脑区图。
实验二：49名美沙酮维持治疗的男性海洛因依赖者[31名TaqIA+等位基因(A1+组)，18名A2等位基因携带者(A1-组)]及20名健康对照组受试者在功能磁共振成像扫描同时进行海洛因线索反应任务。三组间匹配年龄、受教育程度及吸烟情况，A1+与A1-组匹配海洛因及美沙酮使用情况。使用视觉模拟量表评估海洛因依赖者渴求程度。ANOVA分析比较三组大脑线索诱导渴求反应差异。分别在A1+组和A1-组进行脑反应差异区信号强度与渴求程度、海洛因使用和美沙酮治疗史的相关性分析。
实验三：46名美沙酮维持治疗的男性海洛因依赖者[26名TaqIA+等位基因(A1+组)，20名A2等位基因携带者(A1-组)]及23名健康对照组受试者进行静息态功能磁共振成像扫描。三组间匹配年龄、受教育程度及吸烟情况，A1+与A1-组匹配海洛因及美沙酮使用情况。ANOVA分析比较三组大脑静息态默认模式网络功能连接差异。分别在A1+组和A1-组进行功能连接差异区信号强度与海洛因使用和美沙酮治疗史的相关性分析。
结果：
实验一：在初步搜索的115篇文章中最后收录符合条件的研究共10篇，282个海洛因依赖被试，发现海洛因线索＞中性线索激活脑区为左侧颞下回/枕下回、双侧背内侧丘脑、双侧海马旁回/杏仁核、左侧尾状核及左侧前扣带回(FDR校正，P＜0.01，体素簇＞100mm3)。
实验二：与A1-组相比，A1+组在腹外侧前额叶、内侧眶额回、背内侧前额叶、苍白球、壳核、丘脑、顶上小叶、枕上回等区域表现出更大的线索诱导反应。两组间渴求差异无统计学意义。A1+组右侧丘脑反应与每日海洛因剂量(r=0.40,P=0.03)和每日美沙酮剂量(r=0.43,P=0.02)呈正相关。A1-组左腹侧眶额回(r=-0.58,P=0.01)、内侧眶额回(r=-0.53,P=0.03)、腹侧前扣带(r=-0.56,P=0.02)、尾状核(r=-0.51,P=0.03)、楔前叶(r=-0.56,P=0.02)、距状回(r=-0.56,P=0.02)、双侧苍白球(左侧r=-0.50,P=0.03；右侧r=-0.54,P=0.02)的反应强度与海洛因使用时间呈负相关。A1-组左侧腹侧眶额回(r=-0.53,P=0.02)、内侧眶额回(r=-0.59,P=0.01)、双侧距状回(左侧r=-0.52,P=0.03，右侧r=-0.58,P=0.01)、右侧小脑(r=-0.65,P＜0.001)反应强度与美沙酮维持治疗时间呈负相关。
实验三：与A1-组相比，A1+组在双背内侧前额叶、双前扣带、右海马/海马旁回/梭状回功能连接减低，在左侧顶下小叶功能连接增强。A1+及A1-组海洛因及美沙酮使用时间、剂量与以上脑区功能连接强度值未见明显相关性(P＞0.05)。
结论：
1．荟萃分析结果显示海洛因依赖者药物线索诱导下认知控制、中脑边缘奖赏系统、学习记忆及视觉空间注意力等功能环路相关脑区稳定激活。
2．携带依赖风险因素A1等位基因的海洛因依赖者上述功能环路具有更强的线索反应性，且丘脑线索反应强度与海洛因及美沙酮日均使用量成正相关性。因此，这一药物线索反应改变可能是A1等位基因携带者依赖易感性高和治疗敏感性低的神经生物学基础。
3．大脑静息态默认模式网络功能连接差异的分析进一步提示，A1等位基因可能通过上述环路的功能改变来影响个体对于海洛因依赖的易感性及美沙酮治疗的敏感性。
总之，本研究结果可为筛选更有效的海洛因戒断干预靶点及制定基于基因型的个体化治疗方案提供科学依据。