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[背景与目的]
芬太尼是最有效的镇痛药物之一,在我国术后静脉镇痛中应用广泛,然而临床应用中发现芬太尼疗效存在着不容忽视的个体差异。基因多态性所致的药物代谢酶活性的差异,可能是导致芬太尼药效产生差异的遗传因素之一。芬太尼在体内的代谢与肝微粒体酶CYP3A有关,主要由CYP3A4/5代谢。研究表明CYP3AP1-44G＞A与CYP3A4和CYP3A5相关单核苷酸多态性位点处于连锁不平衡,且该位点的变异可降低CYP3A的酶活性。本课题组前期研究发现CYP3A4*1G、CYP3A5*3多态性能够影响芬太尼药效。但尚未见CYP3AP1-44G＞A多态性与芬太尼镇痛效应相关性的报道。因此,本研究旨在探讨CYP3AP1-44G＞A多态性对妇科患者全麻术后芬太尼静脉自控镇痛效应的影响,为临床芬太尼术后镇痛的个体化用药提供理论依据,为实现以基因为导向的药物治疗和个体化给药提供实验依据。
[材料与方法]
1.研究对象与分组
203例妇科择期全麻下腹式子宫全切术或子宫肌瘤剔除术患者,年龄20-50岁,体重指数在正常范围(1±20％),ASAⅠ或Ⅱ级,行术后静脉镇痛者。排除标准:有吸烟、酗酒史,糖尿病、严重心血管疾病、肾脏病、肝脏病史,慢性疼痛史、长期使用镇痛药物、术前1个月内服用过肝脏CYP3A酶诱导剂或抑制剂的患者。根据CYP3AP1-44G＞A基因型检测结果将患者分为野生型纯合子GG、突变型杂合子GA和突变型纯合子AA三组。本研究方案经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会认可,所有患者了解试验过程并均签署知情同意书后进入试验。
2.麻醉与镇痛方法
所有患者统一采用全凭静脉麻醉,静脉注射咪达唑仑、丙泊酚、瑞芬太尼和琥珀酰胆碱进行麻醉诱导；静脉输注瑞芬太尼和丙泊酚,间断静脉注射阿曲库铵进行麻醉维持；手术结束时停用所有麻醉药物,待患者神志清醒,自主呼吸恢复满意后拔除气管导管,立即行疼痛视觉模拟评分(visual analog scale,VAS),若VAS＞3分,给予芬太尼20μg/5min静脉注射滴定至其VAS≤3,记录滴定用芬太尼量。
所有病人VAS≤3后立即行芬太尼病人自控静脉镇痛(patient-controlledintravenous analgesia,PCIA)。镇痛泵型号:6300型CADD-Legacy电子镇痛泵,泵内药液配方:芬太尼1.0 mg、氟哌利多5 mg,加生理盐水至100 ml。PCIA设置:背景剂量0.5 ml/h、追加剂量2 ml/次、锁定时间5 min、芬太尼最大限量145μg/h。VAS评分≤3分定义为镇痛有效,若已达到PCIA每小时最大剂量仍不能满足镇痛需要(VAS＞3分),则辅用其他镇痛药物并将该病例从试验中剔除。
3.芬太尼镇痛效应的评价
观察并记录术后即刻和术后24h、48h平均VAS评分、芬太尼消耗量以及术后镇痛不良反应的发生情况。以此作为评价芬太尼镇痛效应的标准。
4.基因型检测
抽取患者外周静脉血2～3 ml,采用酚-氯仿法提取基因组DNA；采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(polymerase chain reaction-restriction fxagmcntlength polymorphism,PCR-RFLP)技术,对CYP3AP1-44G＞A多态性位点进行检测分析。通过PCR扩增产物直接测序验证基因型检测方法的可靠性。
5.CYP3A酶活性检测
CYP3A酶活性由1'-OH MDZ:MDZ表示,即麻醉诱导静脉注射咪达唑仑后血浆中咪达唑仑(MDZ)代谢产物1-羟基咪达唑仑(1'-OH MDZ)浓度与MDZ浓度之比表示。麻醉诱导静脉注射咪达唑仑60 min时抽取外周静脉血5 ml,离心取上层血浆,采用液相色谱-质谱法测定血浆中咪达唑仑(MDZ)及其代谢产物1-羟基咪达唑仑(1'-OH MDZ)浓度。
6.统计学分析
数据采用SPSS11.0软件进行处理,各组计量资料以(x)±s表示,以x2检验检测等位基因和基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡；x2检验或Fisher's精确概率检验检测不同种族间基因多态性分布的差异；多组间数据进行单因素方差分析(ANOVA),各组间比较采用LSD法。不同基因型间芬太尼消耗量的比较采用协方差分析以排除混杂因素影响。各组间不良反应发生率的比较采用x2检验或Fisher’s精确概率法。计量资料变量之间的关系采用直线相关分析。检验水准为α=0.05。
[结果]
1.术后芬太尼镇痛情况
203例患者中,术后即刻VAS评分较高(5.5±1.6),随PCIA实施迅速达到有效镇痛。术后24 h平均VAS评分为2.3±0.8分,芬太尼消耗量为361.9±206.7μg；术后48 h平均VAS评分为1.3±0.4,芬太尼消耗量为198.4±111.8μg。使用芬太尼镇痛时术后恶心呕吐的发生率为28.6％；瘙痒的发生率为0.49％；轻度镇静的发生率为1.48％；未见其他不良反应。
2.妇科患者中CYP3AP1-44G＞A等位基因频率
CYP3AP1-44G＞A等位基因在妇科手术患者中的发生频率为71.4％,等位基因和基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05)。CYP3AP1-44G＞A等位基因的频率与文献报道的印度人群(67.8％),非裔美国人(64.6％)和南亚人群(63.5％)相似(P＞0.05)。
3.CYP3AP1-44G＞A多态性对妇科患者CYP3A酶活性和术后芬太尼镇痛效应的影响
按CYP3AP1-44G＞A基因型分组后野生型纯合子GG、突变杂合子GA和突变纯合子AA。三组间一般情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)；术后即刻及24h平均VAS评分差异无统计学意义(P＞0.05)。三组间术后24 h芬太尼消耗量差异无统计学意义(P＞0.05),CYP3A酶活性比较三组间差异无统计学意义(P＞0.05),三组间术后镇痛不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。
[结论]
1.CYP3AP1-44G＞A等位基因的变异频率在妇科手术患者中为71.4％；
2.CYP3AP1-44G＞A多态性对妇科患者CYP3A酶活性和芬太尼的镇痛疗效无显著影响,不是是影响妇科患者芬太尼镇痛疗效的遗传标记物之一。