论文部分内容阅读
细胞型朊蛋白错误折叠为致病型朊蛋白会引起人和哺乳动物患上神经退行性疾病。该领域普遍接受的理论是朊蛋白分子结构变化是朊病毒病及其感染性的原因,了解细胞型朊蛋白如何重新折叠成致病型朊蛋白一直是分子生物学、生物物理学、病理学和免疫学领域的“终极挑战”。目前,细胞型朊蛋白错误折叠的机制和致病朊蛋白结构解析两个重大问题并没有解决,本文将从力学的角度提出细胞型朊蛋白错误折叠的力学机制,并预测出一个科学合理的致病朊蛋白四阶β-螺旋结构模型。细胞型朊蛋白到致病型朊蛋白的构象变化涉及到α螺旋的打开,生理条件下热力学结构稳定的螺旋打开是非常困难的。因此,本文先研究了其他正常α螺旋的结构特征和稳定机制,帮助了解细胞型朊蛋白α1螺旋结构不稳定的原因。使用拉伸分子动力学模拟观察和分析了α1螺旋结构打开过程的变化,得到外力作用下α1螺旋打开的去折叠路径,帮助我们理解α1-螺旋在细胞型朊蛋白错误折叠过程中起到的作用。实验条件下,细胞型朊蛋白在酸性环境下加入肝素等多聚阴离子会错误折叠为致病型朊蛋白。但是,现阶段最先进的技术也无法获得细胞型朊蛋白错误折叠的动力学过程。因此,使用理论严谨和科学可信的分子动力学模拟是一个行之有效的方法。本文使用分子动力学模拟在高温条件下研究了细胞型朊蛋白结构演变的过程,在酸性条件下研究某些氨基酸质子化对细胞型朊蛋白构象变化的影响,分析了细胞型朊蛋白构象变化过程中均方根偏差、溶剂可及性表面积等参数。细胞型朊蛋白错误折叠过程与库仑力、疏水力、氢键、热扰动、离子浓度和水分子屏蔽效应有着密切关系。根据实验结果和分子动力学模拟,本文提出一个多聚阴离子引起细胞型朊蛋白错误折叠的力学机制,多聚阴离子引起局部氢离子浓度增加,破坏了蛋白质的水分子屏蔽性,多聚阴离子的负电基团和α1螺旋的正电精氨酸之间产生的库仑力将α1螺旋拉开,启动了细胞型朊蛋白错误折叠。最后,根据疏水核心无水分子这一原则提出自己预测的四阶β-螺旋结构模型。本文的工作为解决细胞型朊蛋白错误折叠为异常结构的感染型朊蛋白机制贡献了一个新的理论,对理解和研究朊病毒机制有重要的意义,对开发治疗朊病毒病药物或者可靠的特异性抑制剂有重要的指导意义。