【摘 要】
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随着抗生素的广泛使用甚至滥用,细菌耐药性问题使得人类抗感染治疗面临前所未有的挑战。因此,研究开发新型的抗生素,对抗严峻的细菌耐药性问题,具有重要的社会意义。噁唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺主要是通过抑制细菌蛋白合成的初始阶段发挥抗菌作用,因其独特的作用机制,在治疗革兰氏阳性菌感染疾病方面发挥着不可替代的作用。上海药物所杨玉社课题组郭彬等人在利奈唑胺基础上进行结构改造,开发出第二代噁唑烷酮类抗菌候选药物{
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随着抗生素的广泛使用甚至滥用,细菌耐药性问题使得人类抗感染治疗面临前所未有的挑战。因此,研究开发新型的抗生素,对抗严峻的细菌耐药性问题,具有重要的社会意义。噁唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺主要是通过抑制细菌蛋白合成的初始阶段发挥抗菌作用,因其独特的作用机制,在治疗革兰氏阳性菌感染疾病方面发挥着不可替代的作用。上海药物所杨玉社课题组郭彬等人在利奈唑胺基础上进行结构改造,开发出第二代噁唑烷酮类抗菌候选药物{{(3R,3a S)-7-[6-((S)-3-甲基-2-氧代噁唑烷-5-基)吡啶-3-基]-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基}甲基}磷酸单酯二钠盐(YG-056SP)。YG-056SP抗菌活性是利奈唑胺的2-4倍,代谢性质优良,安全性更高,更重要的是对利奈唑胺耐药菌高度有效。但其药化合成路线存在反应步骤长、中间体收率低、反应安全性受限等问题使其难以进行放大满足临床前研究所需,限制了该药物研发的进度。其原路线可分为中间体A8合成、中间体B8合成和YG-056SP合成(中间体A8和中间体B8对接、成盐)三个部分。其中在关键中间体B8的合成过程中,涉及到叠氮化反应和甲基化反应。与此同时,Noyori不对称还原反应产物的e.e.值只有82%。这些都限制了B8中间体的工艺放大。因此,优化中间体B8的合成路线,开发出高产率、安全、适合工业化生产的中间体B8合成工艺,对于加快抗菌药物YG-056SP的研发有着重要意义。本文在原有合成路线的基础之上,参考相关的专利和文献,对B8中间体合成路线进行优化。其中路线一以2,5-二-溴-吡啶为起始原料,用Boc肌氨酸乙酯取代weinreb酰胺进行酰化反应、再经过Noyori不对称还原、脱保护基、环化得到目标产物。同时,路线中的关键中间体均可通过重结晶控制纯度和e.e.值,最终以总收率20.9%得到纯度99.0%以上、e.e.值99.5%以上的B8中间体。而在路线一基础上开发出的路线二用氯乙酸乙酯代替weinreb酰胺进行酰胺化,再通过Noyori不对称还原、甲氨基取代、环化得到目标产物。路线中关键中间体均可通过重结晶进行纯化来提高纯度和e.e.值,最终以总收率28.4%得到合格的B8中间体。两条路线均避免了叠氮化钠的使用和硅胶柱层析进行纯化,且合成步数少,原料成本低,终产物纯度高,满足药物工业化生产的要求。但是B8中间体的总收率与原有路线相比虽有很大提高,但是仍然不高,还需要后续的研究工作进行进一步的优化。
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