【摘 要】
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甲基化试剂引起的核酸异常甲基化修饰会导致细胞毒性的积累和致癌性突变的产生。大肠杆菌AlkB是依赖于Fe(Ⅱ)和α-酮戊二酸的双加氧酶，氧化催化核酸碱基去甲基化。人和哺乳动
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甲基化试剂引起的核酸异常甲基化修饰会导致细胞毒性的积累和致癌性突变的产生。大肠杆菌AlkB是依赖于Fe(Ⅱ)和α-酮戊二酸的双加氧酶，氧化催化核酸碱基去甲基化。人和哺乳动物AlkB同源蛋白共包括ALKBH1-8以及FTO九个成员。ALKBH2已经被确证为“管家”去甲基化酶，保护哺乳动物基因组免受甲基化DNA碱基损伤。ALKBH3在人类多种肿瘤中高表达，与癌症的发生发展密切相关，是癌症化疗的一个重要潜在靶点。FTO调控能量代谢平衡，是导致人类肥胖的关键因素之一。 甲基化核酸碱基在整个基因组中所占的比例很小，为了寻找这些极为稀少的碱基损伤位点，修复蛋白采取不同的策略以确保能够有效地定位于碱基损伤。然而，大多数人源核酸氧化去甲基化酶，如ALKBH2，如何从基因组中寻找并定位于损伤碱基底物还不清楚。论文运用化学交联的方法，首次解析了人源ALKBH2结合非损伤双链DNA以及辅因子的高分辨率复合物晶体结构。综合生化与计算分析数据，结果表明ALKBH2通过疏水发夹结构(β-hairpin)部分嵌入双链DNA内侧探测碱基对稳定性而定位于损伤碱基。在这一过程中，疏水发夹结构上的芳香性“手指”(finger)残基F102显示出“主动”识别和破坏“非稳定”碱基对的倾向。总之，这部分工作综合结构、生化实验和理论计算三方面的结果，首次阐明了ALKBH2去甲基化酶主动探测DNA碱基对稳定性、准确识别和选择性修复m1A甲基化损伤的功能和分子机制。 ALKBH3对单链核酸甲基化损伤(m1A，m3C)具有很高的修复活性，而几乎不作用于双链核酸底物。与之相反，ALKBH2对内源性双链DNA甲基化损伤显示出很好的修复活性。两种蛋白总体折叠极其相似，什么因素决定它们在功能上具有完全相反的核酸底物链选择性？论文利用定点突变和基序互换方法研究了ALKBH3对单链、双链核酸甲基化底物识别的特异性。实验结果表明，与ALKBH2中的疏水基序VFG相对应，ALKBH3利用亲水基序RED功能结构域选择性地区分单链和双链DNA底物，决定其不具备修复双链DNA中甲基化碱基损伤的功能。这部分研究结果为透彻地理解ALKBH2和ALKBH3的底物识别机制提供了新证据。 肥胖相关蛋白FTO是第一个被确证的mRNA去甲基化酶，它能够将N6-位甲基化腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）逆转为腺嘌呤，很可能在基因表达中发挥着基础性调控作用。目前还没有关于人类核酸去甲基化酶的小分子抑制剂报道，特别是针对mRNA去甲基化酶FTO。通过虚拟筛选和生化分析，本论文首次确证了几个针对人mRNA去甲基化酶FTO的小分子抑制剂。其中，天然产物大黄酸是活性最好的化合物，它不是金属铁的螯合剂，能够在体外竞争性地结合至FTO活性中心。而且，大黄酸对细胞内mRNA中m6A去甲基化表现出较好的抑制活性。这部分研究结果为发展更有力的靶向核酸去甲基化酶FTO的探针用于生物学通路研究和药物发现奠定了基础。
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