【摘 要】
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肺癌是目前世界上发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,对参与其发病机制的关键分子进行功能和活性调节机制的解析有助于推动我国肺腺癌的早期诊
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肺癌是目前世界上发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,对参与其发病机制的关键分子进行功能和活性调节机制的解析有助于推动我国肺腺癌的早期诊断,并为寻找新的治疗靶点提供线索。肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中最常见的免疫细胞类型之一,其分泌的趋化因子CCL18能够改变肿瘤细胞的可塑性并促进其转移潜能。CCL18是一类特殊的在肺癌、乳腺癌等肿瘤组织中高表达的细胞趋化因子,不仅能够促进肿瘤细胞内多个基因转录或蛋白表达水平的变化,还能诱导蛋白激酶和乙酰化酶活性的改变,这必将伴随着其底物磷酸化、乙酰化水平的变化,从而促进恶性肿瘤的发生和发展。本论文希望通过以非小细胞肺腺癌肿瘤细胞株A549为研究材料,鉴定出CCL18介导的具有重要功能的蛋白质翻译后修饰,并解析它们在肺腺癌发生和发展中的可能作用和分子调控机制。我们使用体外同位素标记技术对非小细胞肺腺癌细胞A549进行SILAC标记,运用定量蛋白质组学分析,鉴定出了1424个乙酰化位点和3659个磷酸化位点,初步建立了CCL18短期处理前后蛋白质翻译后修饰变化图谱,并通过免疫印迹等方法来检测并验证质谱鉴定结果,结果显示CCL18处理可以诱导A549细胞内组蛋白特异性位点乙酰化水平的提高,从表观遗传学的角度来看这显示了CCL18可能会对细胞内基因的转录水平产生调控作用。为此,我们进一步分别对三组CCL18处理和未处理的A549细胞进行转录组测序,初步数据分析,CCL18可促进包括CD274、FOS、EGR1、FOSB在内多个靶基因转录水平的改变,qPCR检测结果显示与转录组测序结果一致。已有研究结果表明这四个基因分别在肿瘤免疫、肿瘤细胞增殖、转录和细胞信号传导等方面起着非常重要的作用,这也进一步证明了CCL18可以通过不同的方式和途径对肿瘤细胞产生调控作用,这些研究的开展为我们后期深入精确解析CCL18在肿瘤发生和发展中的作用奠定了坚实的工作基础。
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