【摘 要】
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背景 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,是一种随时间推进病情逐步加重的神经退行性疾病。AD患者在早期会出现渐进性记忆力与语言能力下降、地点定向障碍、性格及行为改变等特征。AD的发病机制众多,其中暴露在环境中的空气污染物,特别是细颗粒物PM2.5在AD病因学中的作用近些年备受重视。但目前对于PM2.5引起认知损伤的机制尚不明确,长期高浓度PM2.5暴露是否使AD的认知障碍
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背景 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,是一种随时间推进病情逐步加重的神经退行性疾病。AD患者在早期会出现渐进性记忆力与语言能力下降、地点定向障碍、性格及行为改变等特征。AD的发病机制众多,其中暴露在环境中的空气污染物,特别是细颗粒物PM2.5在AD病因学中的作用近些年备受重视。但目前对于PM2.5引起认知损伤的机制尚不明确,长期高浓度PM2.5暴露是否使AD的认知障碍加重尚不清楚。因此,本课题拟建立PM2.5暴露小鼠模型,探究高浓度PM2.5暴露与认知障碍之间的关系并探讨其中机制,以期对高浓度PM2.5的暴露风险进行早期预警,为AD等认知障碍性疾病防治提供进一步线索。方法 首先构建PM2.5暴露模型,对8周龄阿尔茨海默病模型（APP/PS1）小鼠和C57BL/J对照小鼠暴露15周,从整体水平探讨空气细颗粒物（PM2.5）对AD模型小鼠的认知功能、大脑葡萄糖代谢以及神经病理等方面的影响,并分析病变与PM2.5的相关性。将实验动物分为AD模型鼠暴露组（ePAP）和AD模型鼠对照组（PAP）,C57暴露组（eC57）与C57对照组（C57）,每组9只,实验组给予高浓度空气细颗粒物富集舱内暴露4h/d,5d/周,共15周,对照组在正常隔离屏障环境下。暴露阶段结束后,立即进行行为学实验,探究PM2.5暴露对小鼠行为学的影响;行为学实验结束后,进行PET-CT实验检测脑葡萄糖代谢率。用血液分析和生化方法检测模型小鼠肝肾代谢功能及脂代谢水平,然后心脏灌注固定解剖,取脑、肺脏、心脏、肝脏、肾脏、胃肠等脏器,进行组织病理学及分子生物学检测,包括:采用HE染色法评价肺组织及肝肾和脑组织的病变情况;免疫组化染色法检测脑皮层和海马区Aβ和Iba1含量;液相悬浮芯片多因子检测技术检测各组小鼠脑组织的炎性细胞因子水平;透射电镜下观察比较各组小鼠脑皮层组织、海马区域,神经突触以及线粒体等超微结构的变化;Western Blot检测学习记忆相关蛋白NR2B、PSD-95和p-CREB以及线粒体分裂相关蛋白DRP1、MID49、MID51的表达情况。此外,采用16S rRNA高通量测序技术,在肠道微生态方面探讨各组小鼠肠道菌群组成的不同,从而分析PM2.5暴露对肠道菌群的影响。结果 暴露实验的结果显示,高浓度PM2.5暴露可造成小鼠肺组织出现病理改变,成功建立PM2.5暴露小鼠模型。暴露组小鼠出现认知功能障碍、工作记忆能力受损,焦虑状态明显提升,未见明显的空间记忆能力下降;在病理学方面,暴露组小鼠除肺部外未出现明显脏器病理损伤,ePAP组出现Aβ斑块显著增加,小胶质细胞的标志物Iba1显著升高,脑中炎症因子显著增加;WB结果显示与学习记忆相关的几种蛋白分别有不同程度的改变,暴露组小鼠线粒体分裂相关蛋白DRP1、MID51的表达增加;PET-CT结果显示仅eC57组小鼠相较对照组各脑区均出现葡萄糖代谢率下降;透射电镜检查发现,ePAP和eC57组脑组织透射电镜下线粒体亚显微结构被破坏,出现大量线粒体空泡化和嵴结构消失,同时ePAP组较对照组老年斑（Aβ）沉积增加;肠道菌群检测结果显示,慢性PM2.5暴露可以破坏小鼠肠道菌群结构,诱发厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡从而破坏肠道正常生理功能。结论 本研究发现高浓度PM2.5暴露可显著增加AD模型鼠和C57小鼠的焦虑状态;高浓度PM2.5暴露可以导致小鼠认知功能障碍和工作记忆受损,同时具备加重AD样病理特征（Aβ斑块聚集增多,炎症反应增加,线粒体形态功能受损）的特点,是一种能够较好模拟人类雾霾吸入导致认知功能损伤的实验动物模型;高浓度PM2.5可能通过增加脑中淀粉样斑块沉积、炎症反应和线粒体形态功能破坏,损伤神经系统;维持肠道菌群厚壁菌门/拟杆菌门比例平衡可能是减缓AD进展的切入点。
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