【摘 要】
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第一部分外泌体mi R-151a通过调控DNA双链断裂修复途径介导胶质瘤替莫唑胺耐药【背景】替莫唑胺（TMZ）化疗耐药性是目前治疗多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）的主要难题之一。胶质母细胞瘤是WHO IV级肿瘤,预后不佳。目前GBM患者的治疗标准是手术切除,然后辅助放疗和替莫唑胺化疗。TMZ用作GBM的一线治疗方案,然而耐药性限制了治疗反应的持久性。外泌
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第一部分外泌体mi R-151a通过调控DNA双链断裂修复途径介导胶质瘤替莫唑胺耐药【背景】替莫唑胺（TMZ）化疗耐药性是目前治疗多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）的主要难题之一。胶质母细胞瘤是WHO IV级肿瘤,预后不佳。目前GBM患者的治疗标准是手术切除,然后辅助放疗和替莫唑胺化疗。TMZ用作GBM的一线治疗方案,然而耐药性限制了治疗反应的持久性。外泌体（exosomes）是直径约50-120nm的细胞外囊泡,通过运输细胞内的内容物如蛋白质和RNA等参与细胞间通讯。耐药的GBM细胞外泌体可否赋予药物敏感GBM细胞耐药性?这一问题的解答对于理解肿瘤微环境和耐药表型的复杂关系有重大意义。【方法】通过q PCR测定两种TMZ抗性GBM细胞系中的mi R-151a表达。mi R-151a的直接靶标通过基因芯片、生物信息学和进一步的RNA染色质免疫沉淀（RNA-Ch IP）测定来确定。研究人员对来自TMZ抗性细胞系、血清和脑脊液（CSF）的外泌体进行了提取,并确定了来自TMZ抗性细胞的外泌体对受体GBM细胞的影响。研究人员用mi R-151a转染耐药GBM细胞以实现其外泌体中治疗性mi R-151a的有效包装。【结果】mi R-151a的缺失会促进细胞对TMZ的耐药。通过抑制XRCC4介导的DNA修复,mi R-151a过表达使TMZ耐药的GBM细胞对药物敏感。TMZ抗性GBM细胞中mi R-151a表达水平低于TMZ敏感GBM细胞。同样地,TMZ抗性GBM细胞外泌体mi R-151a表达水平低于TMZ敏感GBM细胞外泌体。TMZ抗性GBM细胞以分泌低含量mi R-151a外泌体的方式赋予受体TMZ敏感细胞化学耐药性。从供体TMZ耐药细胞中恢复外泌体mi R-151a的表达,会消除由供体TMZ抗性细胞外泌体介导的化学耐药性传播。源自耐药病人CSF的外泌体含有特定的mi RNA表达特征,其外泌体中低mi R-151a表达水平与化疗耐药状态具有相关性。【结论】GBM患者脑脊液外泌体不仅可以作为预测化疗反应的微创液体活检方式,而且也是治疗耐药性GBM的潜在治疗靶点。第二部分携带PTPRZ1-MET融合基因的胶质瘤细胞释放外泌体促进胶质瘤恶性表型和替莫唑胺抗药性【背景】外泌体是参与胶质母细胞瘤（GBM）进展的重要微环境通讯介质。许多融合基因在肿瘤发生和发展中发挥着重要的驱动作用。然而,外泌体能否传递融合基因的功能和信号还并不清楚。【方法】我们定性分析了携带和不携带PTPRZ1-MET融合（ZM融合）的GBM细胞来源的外泌体。我们还确定了来自携带ZM融合的细胞释放的外泌体（ZM外泌体）对致癌性物质的释放,并且确认了ZM外泌体能够被受体细胞内化。此外,我们研究了ZM外泌体介导的细胞间通讯在GBM微环境中的通讯作用。【结果】ZM外泌体中MET原癌基因表达比非ZM融合细胞外泌体高。此外,磷酸化的MET蛋白仅在ZM外泌体中被检测到,而在非ZM融合GBM细胞的外泌体中并未检测到。ZM外泌体转移到非ZM融合的GBM细胞能改变受体细胞的基因表达并诱导发生上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）。ZM外泌体的吸收也提升了GBM细胞迁移和侵袭能力,神经球生长和血管生成能力。此外,ZM外泌体赋予了GBM细胞对替莫唑胺的抗药性。ZM外泌体介导ZM融合相关信号能够在GBM微环境中促进胶质瘤恶性表型和替莫唑胺耐药。【结论】ZM融合的细胞释放的外泌体影响了GBM恶性表型和替莫唑胺耐药。我们同时证明了ZM融合是调节胶质瘤恶性表型和替莫唑胺耐药的驱动因素。这些发现对于靶向GBM的ZM基因融合的治疗策略有新的建设性意义。
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