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截止2019年,我国宠物猫数量已达到7000多万只,宠物猫疫病防控面临了极大的挑战。临床上,以猫泛白细胞减少症病毒(FPV)引起的猫泛白细胞减少症和猫杯状病毒(FCV)引起的猫传染性鼻结膜炎最为流行。尽管对两种病毒病原学研究已经数十年。但它们对宿主天然免疫应答的影响却研究甚少。在本研究中,我们首先利用建立的猫干扰素信号通路研究平台证明了 FPV感染不能够激活宿主细胞Ⅰ型干扰素转录,并且可以拮抗仙台病毒(SeV)对宿主细胞Ⅰ型干扰素转录的激活作用。随后通过筛选FPV病毒蛋白,发现只有FPV NS2蛋白能够抑制宿主Ⅰ型干扰素的转录,并证明了 FPV NS2蛋白通过阻断IRF3信号通路抑制SeV诱导的IFN-β的产生。进一步研究表明FPV感染细胞后NS2蛋白通过结合宿主TBK1分子,抑制其被STING分子招募,从而阻止STING介导的TBK1对IRF3的磷酸化,达到抑制IRF3通路对I型干扰素转录激活的目的。在FCV的研究中,我们发现FCV 2280株具有拮抗IFN-β的抗病毒作用。FCV 2280感染抑制了 IFN诱导的ISRE启动子的激活和ISGs的转录。机理分析表明,FCV 2280感染可以通过诱导IFNAR1 mRNA的降解抑制细胞中IFNAR1的表达,从而抑制下游接头分子的磷酸化。进一步研究发现FCV2280株p30蛋白过表达可以下调IFNAR1 mRNA的表达。经纯化的原核表达的His-p30蛋白进行体外酶切反应,结果表明2280His-p30可以直接降解IFNAR1 RNA。接下来,我们构建了两种嵌合病毒,rFCV 2280-F9 p30和rFCV F9-2280 p30。与亲本病毒感染相比,rFCV 2280-F9 p30感染在降低IFNAR1水平和抑制STAT1和STAT2磷酸化方面的活性减弱,而rFCV F9-2280 p30的活性增强。动物实验显示,与亲本病毒相比,rFCV 2280-F9p30的致病力减弱,而rFCVF9-2280 p30的致病力增强。以上这些数据表明,FCV2280株p30蛋白可以直接和选择性降解IFNAR1 mRNA,阻断Ⅰ型干扰素诱导的JAK-STAT信号通路的激活,从而影响FCV的致病性。本研究解析了 FPV和FCV通过其非结构蛋白抑制宿主Ⅰ型干扰素应答实现免疫逃逸的分子机制,结果有助于两种病毒致病机制的研究和抗病毒药物及疫苗的开发,为猫病毒性传染病的防控提供科学支撑。