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目的:乳腺癌已经成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁妇女身心健康。随着分子生物学研究的迅速进展,有关肿瘤发生、发展的基因学说已经受到普遍重视。作为与乳腺癌发生、发展关系密切的凋亡相关基因之一的Bcl-2基因启动子区的C(-938)A多态性与乳腺癌腋淋巴结转移等临床指标的相关性研究已见报道,但国内外未查到该基因多态性与乳腺癌发生学的关系的研究。本研究选取凋亡相关基因Bcl-2基因C(-938)A作为研究指标,通过检测乳腺癌患者与非肿瘤患者(对照组)外周血DNA中该多态位点的基因型表达,分析其与乳腺癌发生学的关系,并分析其基因型表达与乳腺癌临床生物学行为的关系,试图为乳腺癌的早期发现、治疗以及判断预后提供新的分子生物学指标和靶点。方法:采用聚合酶链反应-限制性酶切片段长度多态性分析(Polymerase Chain Reaction - Restriction Fragment Length Polymorphism, PCR-RFLP)对113例乳腺癌患者和164例非肿瘤患者的基因组DNA进行Bcl-2C(-938)A基因多态性检测,并结合乳腺癌患者的年龄、月经情况、临床分期、病理类型、组织学分级、腋淋巴结转移情况、雌孕激素受体(Estrogen Receptor,ER;Progestogen Receptor,PR)表达水平、C-erb-B2表达水平等因素进行分层分析。数据统计分析采用SPSS 11.5版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行处理。对照组基因型频率分布用χ2检验,Hardy-Weinberg平衡分析;病例组与对照组的年龄差异采用t检验,月经状况差异采用χ2检验;基因型和等位基因频率分布比较采用χ2检验,非条件logistic回归计算相对风险度比值比(odds ratio,OR)及95%可信区间(confidence interval,CI);病例组各临床指标与基因型分布的关系比较采用χ2检验,计算OR值及95%可信区间。以p<0.05为有统计学意义。结果:1. 164例非肿瘤患者Bcl-2的C(-938)A基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡(χ2=0.302,p=0.67),即所选对照组中C(-938)A多态位点基因型分布符合整体人群的分布。2. Bcl-2C(-938)A多态性的基因型表达分为:AA基因型、AC基因型和CC基因型3种。在病例组中, 3种基因型表达分别为40例(35.4%),62例(54.9%)和11例(9.7%);对照组中分别为76例(46.3%),69例(42.1%)和19例(11.6%),两组分布无统计学差异(χ2=3.292;p=0.070)。Bcl-2的C(-938)A多态性与乳腺癌发病风险无关,OR值分别为1.552 ( 95%CI=0.685~3.517 )和0.909(95%CI=0.394~2.096)。在患者组和对照组中,A等位基因分别为142例(62.8%)和221例(67.4%);C等位基因分别为84例(37.2%)和107例(32.6%),两组分布无统计学差异(χ2=1.224;p=0.269)。与C等位基因相比,A等位基因与乳腺癌发病风险无关, OR值为0.818(95%CI=0.574~1.167)。3. 113例乳腺癌患者的年龄分布为20岁～80岁,中位年龄53岁;对照组年龄分布为19岁～73岁,中位年龄48岁。两组年龄分布无显著差异(t=0.906;p=0.366)。4.病例组中绝经者64人,未绝经者49人,对照组中绝经者107人,未绝经者57人,两组月经状况分布无显著差异(χ2=2.098;p=0.148)。5.按临床分期进行分层分析发现,AA基因型在Ⅰ期乳腺癌33例,占70.2%;Ⅱ期30例,占65.2%;Ⅲ期10例,占50%;AC+CC基因型在Ⅰ期14例,29.8%;Ⅱ期16例,占34.8%;Ⅲ期10例,占50%。经过统计学处理,两组基因型在临床分期的分布中无统计学差异(χ2=2.519;p=0.284),Bcl-2C(-938)A多态性表达与临床分期无关。以Ⅰ期乳腺癌为对照,Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌的OR值分别为1.257(95%CI=0.526~3.004)和2.357(95%CI=0. 803~6.918)。6.按乳腺癌病理类型进行分层分析发现,AA基因型在浸润性导管癌33例,占38.4%;浸润性小叶癌2例,占11.8%;其他类型癌5例,占31.3%;AC+CC基因型在浸润性导管癌53例,占61.6%;浸润性小叶癌9例,占81.8%;其他类型癌11例,占68.7%,两组基因型分布无统计学差异(χ2=1.879;p=0.391),Bcl-2C(-938)A多态性与病理类型无显著相关,以浸润性导管癌为对照,浸润性小叶癌和其他类型癌的OR值分别为0.357 ( 95%CI=0.073-1.755 )和0.730(95%CI=0.233-2.289)。7.将113例乳腺癌患者按肿瘤大小进行分层分析,AA基因型在T≤2cm组和T>2cm组中分别为23例(36.5%)和17例(34.0%);AC+CC基因型分别为40例(63.5%)和33例(66.0%);经过统计学处理,两组基因型分布无显著差异(χ2=0.077;p=0.782),Bcl-2C(-938)A多态性与肿瘤大小无关,以T≤2cm组为参考,T>2cm组的OR值为0.891(95%CI=0.411~1.951)。8.按腋窝淋巴结转移个数进行分层分析发现,AA基因型在无淋巴结转移组中19例,占26.8%;在有淋巴结转移组中21例,占50.0%;AC+CC基因型在无淋巴结转移组中52例,占73.2%;有淋巴结转移组中21例,占50.0%。两组比较有显著差异(χ2=6.232;p=0.013)。与AC+CC基因型相比,AA基因型与腋淋巴结转移率较高相关。以无淋巴结转移组为参考,有淋巴结转移组OR值为2.737(95%CI=1.228-6.098)。9.按组织学分级进行分层分析发现,AA基因型在分化Ⅰ～Ⅱ级组中29例,占30.9%;在分化Ⅲ级组中11例,占57.9%;AC+CC基因型在分化Ⅰ～Ⅱ级组中65例,占69.1%;在分化Ⅲ级组中8例,占42.1%。经过统计学处理,两组基因型分布有统计学差异(χ2=5.055;p=0.025)。与AC+CC基因型相比,AA基因型与肿瘤组织分化较差相关,OR值为3.082(95%CI=1.122~8.465)。10.按ER蛋白表达水平进行分层分析发现,AA基因型在ER阴性组中6例,占24.0%;在ER阳性组中32例,占40.5%;ER表达不详者7例,占77.8%;AC+CC基因型在ER阴性组中19例,占76.0%;在ER阳性组中47例,占59.5%; ER表达不详者2例,占22.2%。两组基因型分布无统计学差异(χ2=2.231;p=0.135),Bcl-2C(-938)A多态性与ER表达无关。以ER阴性组为参考,ER阳性组OR值为2.156(95%CI=0.776~5.990)。11.按PR蛋白表达进行分层分析,AA基因型在PR阴性组中8例,占29.6%;在PR阳性组中30例,占39.0%;PR表达不详者7例,占77.8%;AC+CC基因型在PR阴性组中19例,占70.4%;在PR阳性组中47例,占61.0%;PR表达不详者2例,占22.2%。经过统计学处理,两组之间基因型分布无显著差异(χ2=0.751;p=0.386)。Bcl-2C(-938)A多态性与PR表达无关。以PR阴性组为参考,PR阳性组OR值为1.516(95%CI=0.589-3.898)。12.按C-erb-B2蛋白表达水平进行分层分析,AA基因型在C-erb-B2阴性组中9例,占42.9%;在C-erb-B2阳性组中30例,占36.1%;C-erb-B2表达不详者7例,占77.8%;AC+CC基因型在C-erb-B2阴性组中12例,占57.1%;在C-erb-B2阳性组中53例,占63.9%;C-erb-B2表达不详者2例,占22.2%;经过统计学处理,C-erb-B2阴性组与阳性组的基因型分布无显著差异(χ2=0.322 ; p=0.570 )。Bcl-2C(-938)A多态性与C-erb-B2表达水平无关,以C-erb-B2表达阴性组为参考,C-erb-B2阳性表达组OR值为0.755(95%CI=0.285-1.998)。结论:1. Bcl-2C(-938)A基因多态性表达可能与中国北方妇女乳腺癌的发生无关;2. Bcl-2C(-938)A基因多态性的AA基因型与AC+CC基因型相比,可能与较高的腋淋巴结转移率相关;3. Bcl-2C(-938)A基因多态性的AA基因型与AC+CC基因型相比,可能与乳腺癌组织分化较差相关;4. Bcl-2C(-938)A基因多态性与乳腺癌临床分期、病理类型、肿瘤大小、ER、PR、C-erb-B2表达水平均无显著相关。