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大脑是人体最核心的器官，是承担语言、记忆、思维等基础性功能的物质基础，直接关乎人的生活与生存。大脑发生损伤或疾病将引起严重的后果甚至使人死亡。脑部肿瘤对大脑有致命性的伤害，也是人类健康的一大威胁，其中胶质瘤是最常见的颅内原发性脑肿瘤之一。约一半的胶质瘤为胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤是恶性程度很高的胶质瘤，具有治愈率低、复发率高、预后差、生存期极其有限等特点，是危害人类生命健康的恶性肿瘤之一，被列入美国TCGA(The Cancer Genome Atlas)计划选定的优先测定基因组的肿瘤之一。虽然临床中对胶质瘤的治疗已尽最大努力，但是仍收效甚微，胶质瘤患者的生存期限和生存质量依然不容乐观。因此，寻找新的、有效的抗肿瘤化合物将是十分重要和必要的。 植物天然产物是药物研发的巨大宝库，从天然产物或其衍生物中分离获取的许多有各类生物活性的药物或先导化合物在生物医学领域已获得广泛应用。尤其是一些来源于植物次生代谢产物的抗肿瘤化合物表现出的极具潜力的抗癌活性，这为进一步从植物中寻找有明显抗癌药理作用的化合物奠定了理论基础和研发方向。吲哚碱是其中一类广受关注的化合物，具有非常丰富多样的结构和极具潜力的药理活性，此前发现的一些吲哚碱如长春碱、长春新碱等已经商品化，并在世界范围内应用于多种癌症的临床治疗。虽然现有的此类天然产物对胶质瘤的作用收效甚微，但以吲哚类化合物为线索，寻找与长春碱等抗癌化合物类似、结构更简单、构效关系更优化的吲哚碱化合物将会是今后抗肿瘤药物研发的一个重要的突破口。 在研究团队长期的、持续的从事抗肿瘤化合物的研发中，筛选到了一个吲哚碱化合物3α-acetonyltabersonine具有较好的抗肿瘤活性，在肺癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞系中均展现良好的抗肿瘤效果，但缺乏在胶质瘤中的研究。因此，本论文围绕3α-acetonyltabersonine在胶质瘤中的药理作用和作用机制展开研究。 分离自Melodinus suaveolens的3α-acetonyltabersonine被发现对胶质瘤干细胞和胶质瘤细胞系有较显著的细胞毒性，并且3α-acetonyltabersonine可以抑制胶质瘤干细胞的增殖并诱导其凋亡，这在其它的吲哚类化合物中几乎未见报道。因此3α-acetonyltabersonine具有明显的优势和究价值。通过分析基于转录组测序的生物信息发现3α-acetonyltabersonine的作用效果与MAPK信号通路的激活及磷酸化过程相关，通过Western blotting证实了以上结果。伴随3α-acetonyltabersonine的作用，彗星电泳呈现的典型特征及γ-H2AX和ATM的表达上调，揭示了3α-acetonyltabersonine的作用与DNA损伤相关。进一步的研究发现，3α-acetonyltabersonine并不对DNA造成直接的损伤，而是通过抑制DNA损伤修复来发挥其作用的。即3α-acetonyltabersonine的作用机制初步可以归纳如下:3α-acetonyltabersonine抑制了DNA损伤的修复能力，使得DNA损伤在短时间内大量积累并激活MAPK信号通路，最终引发细胞凋亡。 为进一步考察3α-acetonyltabersonine对胶质瘤的抗肿瘤效应在活体内的效果在小鼠模型上进行了实验。通过慢病毒诱导小鼠成瘤，病理分析确认小鼠模型为胶质瘤模型，体现着显著的胶质瘤特征。经给药实验发现，给药小鼠的生存期明显延长;免疫组化的结果也显示，经3α-acetonyltabersonine处理的小鼠，其大脑切片中凋亡细胞显著增加。以上这些证据证明了3α-acetonyltabersonine在体内也有较显著的抗胶质瘤效果。