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目的:肥胖、糖尿病、绝经延迟、月经初潮过早、雌激素水平过高等是子宫内膜癌主要的发病原因。其中,肥胖与子宫内膜癌关系最为密切,也关系着子宫内膜癌患者的不良预后。患者的体重指数越大,子宫内膜癌发生的几率越大。糖代谢异常所引起的药代动力学改变、体内代谢紊乱等因素降低了子宫内膜癌患者的化疗疗效。利用子宫内膜癌细胞,深入探讨糖代谢异常环境下子宫内膜癌细胞增殖、凋亡和周期的改变及AKT/mTOR/S6信号通路的变化,观察不同糖浓度下,mTOR抑制剂雷帕霉素联合应用顺铂对肿瘤的抑制效应,明确上述干预措施的分子生物学机制。探索靶向干预联合应用化疗药物提高糖代谢异常时子宫内膜癌患者治疗疗效的可行性。方法:通过体外培养子宫内膜癌细胞株HEC-1B和Ishikawa,使用高糖浓度培养基培养细胞24h后,弃去旧培养基,换用含不同糖浓度(低糖组:11mmol/L、高糖组:25mmol/L)的DMEM完全培养液,加入不同浓度的顺铂、雷帕霉素处理细胞,通过CCK-8法观察顺铂、雷帕霉素及两者联合应用对子宫内膜癌细胞增殖的影响,使用PI染色法和Annexin V/PI法检测两种糖浓度下顺铂、雷帕霉素及两者联合应用对子宫内膜癌细胞周期和凋亡的影响;通过Western蛋白印迹实验检测上述子宫内膜癌细胞在不同糖浓度干预下,AKT/mTOR/S6信号通路相关蛋白(p-AKT、p-S6、t-AKT、t-S6)、凋亡蛋白(MCL-1)以及周期蛋白(cyclinD1)的表达情况,以明确在不同的代谢环境下细胞代谢的信号转导通路。结果:在不同糖浓度条件下培养子宫内膜癌细胞系Ishikawa和HEC-1B,发现两株子宫内膜癌细胞的增殖呈剂量依赖模式,单用顺铂或雷帕霉素时药物浓度越高,抑制率越高,联合两种药物时对肿瘤细胞具有协同抑制作用,高糖浓度下细胞抑制率较低,降低了子宫内膜癌细胞对药物的敏感性;单药时药物浓度越高,细胞早期凋亡率越高,两种药物联合使用时协同促进肿瘤细胞凋亡,低糖浓度下增强了细胞对药物的敏感性;单用顺铂时子宫内膜癌细胞主要阻滞在G2期,雷帕霉素主要阻滞肿瘤细胞的G1期,联合使用两种药物时则通过阻滞S期抑制Ishikawa和HEC-1B细胞增殖,低糖浓度下细胞对药物的敏感性更高;Western蛋白印迹实验结果显示,在Ishikawa和HEC-1B细胞中,单用及联合使用上述两种药物时t-AKT、p-AKT、t-s6、p-S6、MCL-1及cyclin D1的表达量均降低,低糖浓度下子宫内膜癌细胞对顺铂及雷帕霉素敏感性较强。上述结果证实糖代谢异常通过调节Akt/mTOR/S6信号通路促进子宫内膜癌细胞增殖,联合应用顺铂和雷帕霉素时具有明显抗肿瘤作用。结论:mTOR抑制剂雷帕霉素物与顺铂联合应用对子宫内膜癌均具有协同抗肿瘤效应。PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常变化不仅促进糖代谢异常子宫内膜癌的发生发展,也可能是该类患者化疗耐药的重要分子机制,靶向干预上述信号通路,同时联合应用化疗药物,将产生协同效应,提高治疗效果,有望成为治疗伴糖代谢异常子宫内膜癌的新的突破点。