【摘 要】
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Pif1蛋白是解旋酶SF1B超家族成员，能够利用ATP水解提供的能量，对双链DNA(dsDNA)，DNA/RNA杂合体，G4 DNA(G-quadruplex DNA)进行5→3方向的解旋，是生物体内非常重要的一类解旋酶。由
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Pif1蛋白是解旋酶SF1B超家族成员，能够利用ATP水解提供的能量，对双链DNA(dsDNA)，DNA/RNA杂合体，G4 DNA(G-quadruplex DNA)进行5→3方向的解旋，是生物体内非常重要的一类解旋酶。由于其结合底物的多样性，Pif1参与了细胞中多种生物学过程调控。Pif1可以通过解链端粒酶模板RNA与端粒DNA，使端粒酶从端粒游离下来，从而调控端粒的长度。在复制及转录过程中，Pif1能够迅速解开G4结构，维持基因组稳定性。Pif1还参与了冈崎片段的成熟及DNA损伤修复的BIR（Break-induced replication）通路，而且Pif1在核糖体DNA(ribosomal DNA，rDNA)的复制过程及线粒体基因组稳定性维持等方面也发挥了重要作用。 本文主要利用大肠杆菌表达系统，在体外分别构建了酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）ScPif1，人源hPif1，细菌（Bacteroides sp）BaPif1全长及对应的解旋酶结构域(Helicase domain，HD)截短。利用X光晶体衍射技术，解析了细菌BaPif1全长，人源hPif1-HD截短的单体结构，以及BaPif1与单链DNAdT10，与双链DNA dH的复合物晶体结构。对比单体结构与复合物结构发现BaPif1结合DNA后发生了显著的构象变化，2A、2B结构域分别发生了近20°、50°的旋转，并且这种构象变化对于Pif1行使解旋酶功能是必须的;BaPif1与双链DNAH复合物晶体结构显示结合的长链DNA在ssDNA/dsDNA junction处发生了近90°的弯曲，这有利于双链解旋。接着结合生物化学、生物物理、分子与细胞生物学方法对解析的结构进行深入分析，我们又阐述了Pif1家族所特有的signature motif在解旋过程中所起的作用，并提出了可能的解旋模型。本文研究不仅为Pif1维持基因组稳定性的作用提供重要依据，而且为抗肿瘤新药研究提供新的靶点和思路。
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