【摘 要】
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作为全球癌症中死亡率最高之一的肺癌,在其所有病例中,非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）占了高达80%。多种研究证明,由于染色体重排产生的ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）相关融合蛋白是多种癌症发生的强力驱动因素,尤其是EML4-ALK融合蛋白,已被证实为治疗NSCLC的优良靶点。目前,共有5个ALK激酶抑制剂被FDA批准用于
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作为全球癌症中死亡率最高之一的肺癌,在其所有病例中,非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）占了高达80%。多种研究证明,由于染色体重排产生的ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）相关融合蛋白是多种癌症发生的强力驱动因素,尤其是EML4-ALK融合蛋白,已被证实为治疗NSCLC的优良靶点。目前,共有5个ALK激酶抑制剂被FDA批准用于临床,但遗憾的是,患者最终会因为L1196M和G1202R等ALK点突变的出现对这些药物产生耐药性。因此,发展新一代ALK抑制剂以克服现有药物引起的耐药性问题具有十分重要的意义。基于文献报道的ALK抑制剂结构,通过骨架跃迁的策略,我们设计以吡咯并嘧啶（pyrrolo[3,2-d]pyrimidine）为核心骨架的分子,运用药效团拼接的方法,对其进行系统性的结构片段优化。设计、合成了噻唑类和三唑类（1,2,3-triazole）取代胺基两个系列结构新颖的小分子抑制剂,共计120个。以ALK激酶稳转的Ba/F3细胞为筛选模型,通过系统的构效关系研究,筛选出各个取代基的优势片段。以吡咯并嘧啶为核心骨架的化合物中,嘧啶4位为经典的异丙基砜基苯胺取代最佳;三唑与噻唑化合物均是氨基的间位取代更有优势,而溶剂暴露区的取代基则以引入二甲胺、吡咯烷与吗啡啉为宜。目前已获得具有最佳抑制活性的化合物为Ⅳ-2,其针对EML4-ALK-Ba/F3细胞株的生长抑制活性IC50为6.6nM,同时在L1196M、G1202R两株耐药点突变的Ba/F3细胞中的IC50分别达到46.5 nM与43.2 nM,优于已上市的Crizotinib与Brigatinib。进一步通过分子对接,我们揭示了Ⅳ-2与ALK激酶区的结合模式,也为下一步的优化指明了方向。综上,本论文以能够克服激酶ALK的L1196M、G1202R耐药点突变为目标,设计、合成了一系列新颖的ALK小分子激酶抑制剂,优化获得了最佳化合物Ⅳ-2,为发展新一代ALK抑制剂奠定了基础。
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