基于ANN模型的TGF-β/Smad细胞信号转导网络灵敏度分析

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系统生物学开始于对基因以及蛋白质的研究,是一个试图将不同层次信息进行整合来理解生物细胞如何行使各自功能的学科。它通过对生物系统各部分的相互作用的研究,来揭示生命现象的基本原理以及本质规律。运用科学的方法建立生物系统的数学模型,是系统生物学研究的前提条件。然而,影响生物系统关键输出的不确定输入因素很多,或者所建立的模型不确定参数众多,这些都是建立完美的生物系统模型的不确定因素。模型不确定性分析的好坏,直接影响人们能否对其进行更好地理解与运用。  运用灵敏度分析技术,可以确定模型中某些关键输入因子或参数相对于模型输出的贡献程度,它是定量地对模型进行不确定性研究的主要方法,能够有效地确定主导因子,简化建模工作,从而提高决策效率。然而,如何有效地进行系统灵敏度评估,已经成为系统生物学模型优化的难题。  β转化生长因子(Transforming Growth Factorβ,TGF-β)信号转导刚络涉及到细胞的生长、分化、凋亡以及癌变等多种细胞行为。本文以Smad蛋白主导的TGF-β信号转导网络作为研究对象,运用基于人工神经网络(Africal Neuro Network,ANN)的灵敏度分析方法,研究系统关键性输出对各不确定性输入属性一因子或参数的灵敏度,从而为阐释对象机理、输入属性选择和模型简化提供有力依据,具体的研究内容如下:  (1)详细分析了TGF-β/Smad信号转导网络及其机理模型,针对其机理模型过于复杂、不适合直接进行灵敏度分析的问题,分别建立了转导网络18个参数与其转录因子(核内磷酸化Smad复合物)的稳态浓度和网络输入蛋白质初始浓度与其转录因子稳态浓度的ANN模型,为进一步进行灵敏度分析奠定了基础。  (2)详细分析了基于神经网络连接权值的Garson灵敏度算法,针对其分析结果准确性较差的问题,提出了改进的Garson算法(Improved Garson,IGarson),其主要思路是在整个样本空间,依据神经网络连接权值和输入样本采样值,计算网络输出被分配给某个输入因子的比例。Benchmark测试函数的分析结果表明IGarson算法准确性有较大的提高。将所提出的IGarson算法应用于TGF-β/Smad信号转导网络的参数神经网络模型中,获得了该转导网络18个参数对转导转录因子稳态浓度的重要性排序,分析结果符合生物学意义。  (3)详细分析了基于解析方法的神经网络模型的灵敏度算法—PaD(Partialderivative Derivative)算法,针对该算法无法获得输入因子交互作用的高阶灵敏度问题,提出相应的PaD2、PaD3等高阶算法,仿真研究表明其有效性。将所提出的算法应用于TGF-β/Smad细胞信号转导网络的输入蛋白质浓度神经网络模型,同时获得了网络输入因子的一阶灵敏度和二阶灵敏度值,分析结果符合生物学意义。
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