【摘 要】
：
黑色素瘤是最具侵袭性的癌症之一,在50%的转移性黑色素瘤患者中都发现了因BRAF激酶的突变而导致丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的过度活化。2011年,BRAF抑制剂在BRAF突变
论文部分内容阅读
黑色素瘤是最具侵袭性的癌症之一,在50%的转移性黑色素瘤患者中都发现了因BRAF激酶的突变而导致丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的过度活化。2011年,BRAF抑制剂在BRAF突变型的黑色素瘤患者中表现出惊人的临床益处。不幸的是,治疗效果通常是暂时的,患者在1年内会获得耐药性。耐药机制多种多样,可按依赖与非依赖于MAPK信号通路的再次激活而被分为两类。耐药机制的阐明为克服耐药性的策略提供了新的见解。本课题的研究目的为筛选出活性良好的具有新结构的BRAFV600E和新机制的BRAF/PI3K双靶点抑制剂来解决出现的耐药性问题,基于计算机辅助药物设计(CADD)的方法,分别设计与合成了26个吡唑衍生物系列和24个二氢吡唑衍生物系列。通过合成路线的筛选、工艺优化,使得原料易得,反应操作简单,收率更高。所合成的化合物通过1H NMR、13C NMR和MS确定结构与构型。最后对化合物进行生物学评价,主要由化合物在体外对BRAFV600E激酶的抑制作用、对黑色素瘤细胞A375的抗增殖作用和对BRAF突变的选择性鉴定组成。发现1H-吡唑-4-脲衍生物FN1-FN13比相应的胺衍生物FA1-FA13对BRAFV600E的抑制作用更强。化合物FN10显示出最好的对BRAFV600E的抑制活性(IC50=0.066μM)。用MTT法测定目标化合物对含有BRAFV600E突变的人的黑色素瘤细胞A375的抗增殖活性,发现对BRAFV600E激酶抑制活性最好的化合物FN10同样也对A375细胞显示出最强的细胞毒活性。从化合物FN12与FN13对WM1361细胞与A375细胞的IC50的结果对比,证明了化合物对BRAF突变导致的细胞增殖抑制的特异性。
其他文献
《朱子语类》叠置着历史上各个时期传承下来的不同历史层次的词语,反映了＂言语意义←→语言意义＂的动态演变。师生即时问答所用词语具有＂文白并用雅俗交融、词语运用灵活多变、
中国建设监理协会召开我国监理行业如何迎接加入WTO研讨会,十分及时和必要,上海市建设监理协会近年来深感此事的重要性,已经把它列为今年需要解决的重大课题加以研究讨论.
目前的鼠药虽然种类繁多，但有效成分都是剧毒药品氟乙酰胺。笔者谨就多年的临床实践中摸索出的点滴鼠药中毒解救经验进行介绍，供同行点评和商榷。
我国自1988年推行监理制度以来,监理行业得到了迅猛发展,已覆盖了建筑、冶金、水利、电力、化工、交通、通信等工程建设领域,并受到了社会各界的普遍认可.近几年,监理企业的
从几年来施工阶段监理的实际情况来看,要想做好监理工作,不但要掌握好国家的相关法律、法规及当地质量监督部门的要求,还要熟悉精通本专业的知识,同时很重要的还要有一套工作
2006年11月中旬，辽宁省盘锦市高升地区的蛋鸡在刚达到产蛋高峰期或要下高峰期时，出现了产蛋率迅速下降．以呼吸困难、咳嗽和咳出血条或含有血液的粘液为特征的疾病。
在不同温度、ｐＨ值条件下，分别用海水，自来水，去离子水浸泡，振荡一定的含絮凝氟离子的固体废物，随着浸泡，振荡时间的延长，氟的浸出量有所增加，直至达到平衡，温度愈高，其浸出量越高，ｐＨ为６￣９时，氟的
本文介绍Ｓ９０－制液车制液工艺设备，包括工艺流程、设备布局、技术性能与特点，主要设备的技术参数。
2007年7月。河南省新安县某猪场的猪只发生了以体温升高、体表发红、呼吸困难、死亡率高为特征的传染病。通过临床症状、剖检变化、实验室检验．结合治疗效果，确诊为猪蓝耳病、
黑恶犯罪是当今社会三大毒瘤之一,是社会癌症,是犯罪发展的最高形势,严重影响了公众日常生产生活,也影响到地区的总体形象,但要彻底治理本身难度又极大。它涉及地区管理、建设等“大工程”,任务十分艰巨,需要不断的预防、治疗,才能保证社会整体健康发展,黑恶犯罪防治与每个人都息息相关,需要公众积极参与、共同推动。纵观我国三十多年来黑恶犯罪防治的发展,公众的参与起到了至关重要的作用,尤其是为全面推进2018年扫