CD-1小鼠孕期暴露脂多糖对子代年龄相关性学习记忆及海马组蛋白磷酸化和甲基化的影响

• 作 者: 吴子幸
• 机 构: 安徽医科大学
• 出 处: 安徽医科大学
• 发表日期: 2004年期
• 关键词: 孕期暴露脂多糖 子代年龄 学习记忆 海马组蛋白

背景：人口老龄化的问题日趋严重，衰老导致的学习和记忆能力的下降严重影响了老年人的生活质量，然而其确切机制依然不明确。研究发现年龄相关性记忆损伤的发生可能与个体宫内发育时的不良环境密切相关。其中，感染是孕期暴露最常见的不良因素之一，感染可使母体产生炎症反应，影响胎儿的生长发育，并影响子代成年后的神经行为（包括学习记忆），特别是年龄相关性记忆损伤。近年来，神经科学领域对表观遗传修饰特别是组蛋白的翻译后修饰作用进行了大量研究，发现组蛋白的一些修饰方式，如磷酸化和甲基化，在各种神经和精神疾病的发生发展过程中发挥着重要的作用，可能参与了年龄相关性学习记忆功能的改变。本研究旨在探讨孕期暴露于感染是否会加速子代中老年期认知功能障碍，以及组蛋白磷酸化和甲基化修饰异常是否参与这一过程。　　目的：探讨CD-1小鼠孕晚期暴露于脂多糖对子代空间学习和记忆能力的影响；评估子代海马不同亚区H3S10磷酸化及H3K9三甲基化水平的年龄相关性变化及母体孕期的炎症刺激对子代海马不同亚区两种组蛋白（H3S10磷酸化，H3K9三甲基化）含量的影响；探讨子代空间学习记忆能力的损伤与其海马组蛋白H3S10磷酸化和H3K9三甲基化的相关性。　　方法：怀孕的CD-1小鼠于妊娠15-17天腹腔内注射两种浓度的脂多糖（LPS，50或25μg/kg）与等量的生理盐水。正常分娩后，子鼠分为高剂量组（50μg/kg，H-LPS）、低剂量组（25μg/kg，L-LPS）和对照组（CON），每一组子鼠又细分为五个月龄：1月龄、6月龄、12月龄、18月龄和22月龄。采用六臂辐射状水迷宫（RAWM）评价子代空间学习与记忆能力，使用免疫组化方法检测子鼠海马不同亚区H3S10磷酸化与H3K9三甲基化的表达，并将免疫组化结果和RAWM任务中所得的结果进行相关性分析。　　结果：1）从12月龄开始，每个处理组的子鼠的空间学习与记忆能力明显受损，具体表现为22、18与12月龄小鼠学习期与记忆期的潜伏期和错误数均多于6月龄与1月龄小鼠，并且这种年龄效应会随着小鼠月龄的增加而更加显著；2）从12月龄开始，年龄也显著影响着每个处理组子鼠海马不同亚区H3S10磷酸化和H3K9三甲基化水平，具体表现为H-LPS与L-LPS组子鼠海马DG、CA1与CA3区H3S10磷酸化水平随月龄的增加而降低，这种年龄效应也表现在对照组子鼠海马DG与CA1区中；不同组子鼠海马DG与CA1区H3K9三甲基化水平随着月龄的增加明显升高；3）妊娠后期母体暴露LPS会加剧子代空间学习和记忆能力的年龄相关性损伤，加速海马组蛋白H3S10磷酸化和H3K9三甲基化水平的改变，即H3S10磷酸化水平减少和H3K9三甲基化水平增加，且以上损伤和变化均始于子代12月龄，有剂量依赖性；4）从12月龄开始，所有小鼠海马不同亚区H3S10磷酸化水平与小鼠空间学习与记忆能力呈负相关，而海马H3K9三甲基化水平与小鼠空间学习记忆能力呈正相关。　　结论：1）母体孕晚期暴露LPS可剂量依赖地加重子鼠年龄相关性空间学习和记忆能力的损伤及子鼠中年期以后海马组蛋白水平（H3S10磷酸化和H3K9三甲基化）的改变；2）子鼠空间学习记忆能力的损伤可能与海马H3S10磷酸化水平的减少和H3K9三甲基化水平的增加有关。