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1研究背景痛风是近年来逐渐受到社会关注的人类代谢障碍性疾病之一,成年男性患者为主要发病人群,主要临床特征多表现在跖趾关节出现炎症反应,以急性痛风性关节炎及反复性发作为主。流行病学调查显示,痛风不仅给患者造成了严重的疾病负担,其日渐上升的发病率也反映了人类生活方式变化对社会医疗卫生服务和国家卫生经济产生的重大影响。由于现代医学治疗痛风具有一定的局限性,越来越多的患者求助于中医药治疗,而近年来发表的诸多临床试验也为临床用药和科学研究提供了大量的证据。2研究目的全面系统地检索中药治疗痛风的临床随机对照试验,总结现有的临床研究证据,评价中药对照不治疗或安慰剂、中药对照西医常规用药、中药联合用药对照西医常规用药治疗痛风的疗效和安全性,为临床用药提供循证医学证据。同时在方法学部分探讨中药治疗痛风随机对照试验结局指标选取和测量中存在的问题,从循证医学的角度为临床试验设计与报告提供参考意见,使研究成果得到广泛的认可和应用,以期为提高国内中药临床研究水平做出贡献。3研究方法采用Cochrane系统综述的研究方法,对纳入的随机对照试验进行资料提取、偏倚风险评估、数据定性及定量分析和结果报告,讨论数据综合结果和方法学质量评价结果,以及系统综述存在的局限性,并提出中药治疗痛风临床研究设计与报告的具体改进意见。具体研究步骤如下：文献检索：制定文献检索方案,利用中国学术期刊全文数据库(CNKI)、重庆维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、美国国立医学图书馆生物医学信息数据库(PUBMED)和Cochrane图书馆临床对照试验注册资料库(CENTRAL)进行随机对照试验的检索。对各数据库均从建库日期开始至2012年12月所发表的文献进行检索。纳入标准：研究类型为中药治疗痛风的随机对照试验；研究对象为成年患者,诊断标准符合美国风湿病学会制定的痛风诊断标准,或明确检验出关节滑液中有特征性尿酸盐结晶或结节中含有尿酸盐结晶；试验组治疗措施为中药或中药联合西医常规用药,中药剂型不做限制；对照组为不治疗组、安慰剂组或西医常规用药组,包括秋水仙碱、别嘌呤醇、非甾体类抗炎药物、激素类药物、促尿酸排泄类药物等其他降血尿酸类药物,治疗时间和随访时间均不做限制；结局指标至少报告了一项痛风患者直接相关的结局指标,包括疼痛缓解、关节功能缓解、随访期复发以及生活质量评分,或至少报告了一项反应主要结局指标变化的替代指标,包括血尿酸水平、C反应蛋白水平、关节肿胀症状积分以及不良反应。资料提取和分析：由两名研究者独立提取资料,根据Cochrane协作网的质量评价标准对纳入的随机对照试验进行偏倚风险(risk of bias)评估；利用综述管理软件(Review Manager5.2.3版本)对主要结局指标和次要结局指标进行定量分析。离散型变量资料采用相对危险度(risk ratio, RR),连续性变量资料采用平均差(mean difference, MD)进行效应值计算,并提供95%可信区间(confidence interval, CI)。如有两项或两项以上报告了同—结局且干预和对照措施一致的试验,则进行Meta分析,检验异质性,选择相应的效应模型。4研究结果共计57项随机对照试验、4527名痛风患者被纳入到系统综述。其中41项随机对照试验为中药对照常规治疗设计,另外16项为中西医结合对照常规治疗设计。纳入研究的随机对照试验方法学质量整体偏低,普遍具有高风险偏倚。在主要结局指标上,无一项试验对患者的生活质量做出报告；17项试验报告了疼痛缓解指标,包括关节疼痛评分、疼痛缓解平均时间(单位：天)；13项报告了发生炎性反应的关节功能缓解指标；8项研究报告了随访,其中4项观测了随访期患者痛风反复发作结局指标。次要结局指标上,全部57项试验均报告了患者治疗结束后的血尿酸水平(单位：μmol/L);16项报告了患者C反应蛋白水平(单位：mg/L)；13项报告了关节肿胀症状积分；37项研究报告观测了药物副反应,其中4项报告无副反应发生。疼痛缓解：以关节疼痛评分为疗效结局指标的随机对照试验中,中药对照常规治疗试验设计中仅有两项研究发现中药疗效优于常规治疗(2/12,16.7%),试验用药分别为乐行痛风克方剂(n=68人,p=0.02)和四妙丸加味(n=53人,p<0.01)；在疼痛缓解平均时间上,痛风颗粒对照秋水仙碱加别嘌呤醇的meta分析结果显示组间没有统计学差异(n=120人, MD-0.34,95%CI-2.01to1.32, p=0.69)。中西医结合对照常规治疗试验设计中,共有5项研究观察了患者疗后关节疼痛评分,有3项随机对照试验结果显示中西医结合治疗在关节疼痛缓解上具有疗效,优于对照组常规用药治疗,其他研究均未发现组间有统计学差异。关节功能恢复：以关节功能障碍评分为疗效结局指标的随机对照试验中,中药对照常规治疗随机对照试验中仅有两项研究发现中药对缓解关节功能受限具有显著疗效(2/8,25.0%),试验用药分别是四妙丸加味(MD-0.51,95%CI-0.83to-0.19)和四妙散(MD-0.46,95%CI-0.6to-0.32)。其他6项研究均未发现组间有统计学差异。在3项对比中西医结合治疗和常规用药的随机对照试验中,结果均发现试验组疗效优于对照组(n=273人, MD-0.32to-0.39)。随访期复发：共4项随机对照试验观察了患者在随访期复发的情况。虎杖痛风颗粒对照双氯芬酸钠试验中,随访期为10周,共计23人复发,组间没有统计学差异(RR0.45,95%CI0.20to1.02, p=0.06);痛风胶囊对照别嘌呤醇随机对照试验中,随访期为三个月,结果显示中药组疗效优于对照组(RR0.25,95%CI0.09to0.70, p<0.01);四妙痛风汤联合双氯芬酸钠对照双氯芬酸钠试验结果中,随访期三个月,结果显示治疗组患者在随访期间痛风复发频次明显低于对照组(MD-0.41,95%CI-0.73to-0.08, p=0.02);四土四妙汤联合苯溴马隆、布洛芬加别嘌呤醇对照常规用药的随机对照试验中,随访期三个月,11入复发,组间有统计学差异(RR0.29,95%CI0.09to0.90, p=0.03)。血尿酸水平：中药对照秋水仙碱／别嘌呤醇随机对照试验中,Meta分析结果显示,四妙散对比秋水仙碱在降低痛风患者血尿酸水平上具有显著疗效(n=164人,MD-142.31,95%CI-156.56to-128.05,I2=0%):痛风颗粒对照组秋水仙碱和别嘌呤醇在降低患者血尿酸水平上具有统计学差异(n=278人,MD-41.12,95%CI-62.36to-19.88,I2=18%)；热痹消颗粒剂在降低患者血尿酸水平上效果优于双氯芬酸钠(n=150人，MD-35.94,95%CI-60.79to-11.09,I2=0%)。其他不能合并的33项随机对照试验中,有19项研究发现中药组疗效优于常规用药组。在中西医结合治疗对照常规用药试验中,全部16项研究均发现中药联合常规治疗用药疗效优于对照组。炎症缓解：在缓解关节红肿热胀等临床症状疗效上,有两项随机对照试验结果显示乐行痛风克方、四妙丸加味优于常规用药治疗组,另有4项随机对照试验结果显示痛风泰颗粒、四妙痛风汤、清热解毒祛湿化浊汤、四土四妙汤联合常规用药优于对照组。在降低患者C反应蛋白水平上,7项试验结果发现中药组效果优于对照组；3项试验结果发现中西医结合治疗效果优于常规用药组。中药治疗多以在方药配伍中加减清热解毒、祛瘀止痛类中药达到缓解临床症状的效果。药物副反应报告：共44名痛风患者在接受中药治疗过程中出现了副反应、324名患者对常规治疗用药发生了副反应,数据分析显示组间有统计学差异(RR=0.11,95%CI0.08to0.15,Z=13.87,p<0.01).报告的副反应包括胃肠道反应、头痛或头晕、白细胞数量降低、皮肤过敏性红疹、肌酐升高、胃功能及肝功能损伤等。中药或中西医结合治疗痛风随机对照试验存在痛风患者患病阶段掌握情况不全面,未能区分患者首次发作和反复性发作、缺少对主要结局指标和次要结局指标的界定、疗效结局指标选取标准不明确、结局测量时点缺乏统一标准以及安全性结局指标报告不全面等问题。5结论中药治疗痛风具有一定的疗效,且药物副反应发生频次低于常规治疗。半数以上的随机对照试验发现中药在降低血尿酸水平上具有显著疗效,提示中药在预防痛风反复发作和治疗高尿酸血症上具有潜在的疗效。中药相关临床随机对照试验普遍存在方法学质量不如意的现状,方法学研究结果显示中药治疗痛风随机对照试验中结局指标的选取与国际推荐规范存在一定的差距,限制了对疗效和安全性评价的把握度,因此提示未来的临床研究应该在随机化过程、结局指标选取和测量、随访和结果报告上加以关注,从而提高临床研究的质量,为获取中药治疗痛风的高水平临床证据做出努力。