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T细胞群体的数量在整个淋巴细胞的发育过程和免疫反应过程中一直被精密的调控着，这种调控是通过细胞增殖和细胞死亡间的动态平衡达到的，在体内细胞死亡的主要途径是凋亡。T细胞凋亡的紊乱会导致免疫系统功能的异常，进而引发疾病：过度的T细胞凋亡会减弱免疫系统的功能导致免疫缺陷性疾病的发生；被抑制的T细胞凋亡则会促进细胞的恶性增殖导致淋巴细胞白血病的发生。所以对T细胞的凋亡机制进行深入研究具有重要的意义。
T细胞可以通过外源或内源信号通路进行凋亡：外源凋亡信号来自于细胞外部，通过死亡配体和死亡受体的结合指导细胞进入程序性死亡；内源凋亡信号来源于细胞内部，依赖线粒体的崩溃进入死亡。很多不利细胞生存的压力，诸如DNA损伤、蛋白合成异常、营养和能量缺失等都会通过内源凋亡信号通路诱导细胞死亡。
死亡受体Fas介导的凋亡通路是外源信号凋亡通路的代表，其在T细胞整体自稳平衡的调控中发挥着重要作用：免疫反应结束时，克隆扩增产生的过量T细胞通过Fas介导的凋亡被清除；具有自身反应性的T细胞也能够通过Fas介导的凋亡被清除。已报道有两种类型的Fas凋亡通路：不依赖于线粒体的I型凋亡通路(TypeⅠ)和依赖于线粒体的II型凋亡通路(TypeⅡ)。在TypeⅡ凋亡通路中，线粒体发挥着关键的作用，是整个凋亡进程的转折点。大量的研究表明Bcl-2家族蛋白对线粒体膜完整性具有重要的调节作用，进而发挥了调节细胞凋亡的作用。贯穿整个T细胞的生活周期，在不同的生理阶段和生理情境下，Fas介导的凋亡类型会在TypeⅠ和TypeⅡ间来回转换，从而达到精确调节T细胞凋亡的目的。白血病细胞系Jurkat是公认的T细胞信号转导体外研究模型，Jurkat细胞属于典型的TypeⅡ细胞，可以用来研究Fas介导的Ⅱ型凋亡通路的信号转导调节。作为原癌基因被发现的Vavl蛋白是一类特异于造血细胞表达的鸟苷酸转换因子(guanine nucleotide exchange factor，GEF)，它在T细胞的发育和激活过程中发挥着重要的作用。然而越来越多的证据表明，Vav1在细胞的增殖和存活过程中也具有调节功能。一方面，Vav1被报道具有促凋亡的功能，例如：在T细胞负筛选过程中，Vav1能够促进抗原诱导的胸腺细胞凋亡；在活化的CD4+T细胞中，Vav1-Rac通路是TCR再刺激诱导的细胞死亡(restimulation-induced celldeath，RICD)中的关键组成部分。另一方面，研究发现Vav1也具有抗凋亡作用，例如：在Vav1缺失的小鼠中，双阳性和单阳性的T细胞数目显著减少；过表达的Vav1能够通过抑制Bax表达和线粒体的损坏拮抗CD4介导的T细胞凋亡；Vav家族蛋白的全部敲除会导致小鼠成熟B细胞数量的减少；在人体中，Vav1的表达下降与一般变异免疫功能缺陷(common variable immune deficiency，CVID)疾病相关，在病人体内也发现了T细胞的数目的减少。并且Vavl的表达和癌症的发生也具有相关性，例如：Vav1的过表达和B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia，B-CLL)相关；有研究报道，在非造血系恶性肿瘤诸如成神经细胞瘤，胰腺癌，和黑色素瘤中也发现了Vav1的异常表达。综上所述，Vav1的确参与了细胞存活与死亡的调控，但具体机制还有待于进一步阐明。
本文利用敲除Vav1的Jurkat细胞系(J.Vav1细胞)做为实验材料，研究了T细胞在未经T细胞受体(T cell receptor，TCR)和CD28刺激的状态下，胞内的Vav1蛋白对Fas凋亡通路的调节作用。研究中我们发现，Jurkat细胞失去Vav1后会变得更敏感于Fas受体活化所介导的凋亡。已知Jurkat细胞是典型的TypeⅡ细胞，其Fas介导的凋亡依赖于线粒体膜完整性的失去，因此我们检测了Vav1缺失对线粒体电动势的影响，并发现在Fas受体刺激后J.Vav1细胞更容易失去线粒体电动势。进一步我们发现，在J.Vav1细胞中，对线粒体具有保护作用的抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平和mRNA水平均明显下降。回复J.Vav1细胞中Vav1的表达能够明显上调Bcl-2启动子的转录活性，并且Vav1的GEF活性对于上调Bcl-2的转录是必需的。Vav1很可能通过其下游的小GTP酶Rac2发挥了这一作用。对Vav家族其它蛋白的实验表明，只有Vav1能通过其GEF活性上调Bcl-2转录，Vav家族的另外两个成员Vav2和Vav3不具备这一功能。
我们的研究表明，Vav1在T细胞的凋亡调控中发挥着独特的作用。Vav1能够通过其GEF活性上调Bcl-2的转录与表达，从而起到了保护细胞免于凋亡的作用。这一机制的揭示有助于我们更好的了解T细胞动态平衡的调控，并且为淋巴细胞白血病和CVID等免疫缺陷性疾病的治疗提供了新的药物靶点和治疗策略。