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目的：顺铂(cisplatin,DDP)是目前最有效、最广谱、最常用的抗肿瘤药物之一,其心脏毒性相对少见,动物实验国内尚无报道,作用机制尚未明确。本研究试图以大剂量DDP诱导建立大鼠心脏毒性模型,明确DDP是否诱导确切的心肌损伤,并从生化及组织形态学方面探讨白藜芦醇(resveratrol,RES)对DDP所致大鼠心脏毒性的拮抗作用及可能机制。
方法：50只雄性Wistar大鼠随机分为5组：正常对照组,DDP对照组,RES低、中、高剂量组。正常对照组及DDP对照组给予等容量生理盐水灌胃,连续10天。RES低、中、高剂量组分别以等容量不同浓度(5mg/kg,15mg/kg,45mg/kg)RES混悬液给予大鼠灌胃预处理共5天,第6天一次性腹腔注射DDP(7mg/kg),建立DDP急性心脏毒性模型。其后再行灌胃5天,共10天。DDP给药后第6天处死大鼠,采取血液及心脏标本。测定大鼠血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK),超氧化物歧化酶(SOD)活性以及丙二醛(MDA)含量,同时进行心脏组织病理学检查,光镜下观察心肌组织结构变化。
结果：
1、与正常对照组相比,DDP对照组大鼠血清LDH、CK活力显著升高,SOD活力下降,MDA含量升高,具有显著性差异(P<0.05)。光镜下见心肌组织结构损伤严重。
2、RES(5～45mg/kg,qd × 10)能减轻DDP引起的上述改变,与DDP对照组相比,可降低血清LDH、CK活力及MDA含量,增强血清SOD活力,以RES高剂量组作用最为显著。其中,RES低剂量组与DDP对照组比较,血清LDH无显著性差异(P>0.05);与中剂量组比较,血清SOD无显著性差异(P>0.05)。其余各组间比较均具有统计学意义(P<0.05)。
3、光镜下见RES可减轻心肌组织结构损伤。
以上血清生化及组织病理学结果均显示:RES的治疗作用以高剂量组最为显著,呈较好的剂量依赖性。
结论：
1、大剂量DDP(7mg/kg)可诱导大鼠产生心肌损伤,可作为大鼠心脏毒性模型的新选择；
2、DDP心脏毒性的发生机制可能与氧自由基及其诱导的脂质过氧化有关；
3、RES对DDP所致心脏毒性具有预防和拮抗作用,其机制可能与其提高机体内抗氧化酶活性、清除氧自由基及拮抗脂质过氧化有关,可与DDP协同应用于肿瘤临床。