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系统性红斑狼疮(SLE)累及肾脏时病理改变不均一,即使根据肾小球病理形态学特征归入某一病理类型的狼疮性肾炎(LN)之间病变特征也不一致,反映LN免疫发病机制的多样性和个体化治疗的必要性,最近大量研究显示,传统归入弥漫增殖性肾炎(Ⅳ型)病变特征差异甚大。1995年WHO分型把Ⅴ型伴弥漫增生性病变归入Ⅳ型,研究发现伴Ⅴ型的弥漫增殖性LN对传统治疗反应差,肾存活率低,远期预后远远低于单纯弥漫增殖型(Ⅳ型),是否伴有Ⅴ型病变已成为影响Ⅳ型LN临床、治疗选择及预后的重要因素之一,因此ISN/RPS2003将其归入Ⅳ+Ⅴ,作为独立的特殊类型。但对Ⅳ+Ⅴ型临床、病理特征及治疗尚缺乏足够的研究。LN肾小球袢内增殖性病变特征可分为球性和节段性病变,因此弥漫增殖性肾炎又分为ⅣG和ⅣS,近期研究分析ⅣG与ⅣS的临床、病理和免疫学特征及预后结果并不一致。可能与ⅣS样本过少有关。同为具有弥漫增殖性病变的传统ⅣG型,Ⅳ型合并Ⅴ型和ⅣS型三种不同亚型比较究竟在临床及免疫学特点方面有何差异是本研究的重点之一。体液免疫亢进及细胞免疫的异常,尤其是T、B细胞功能紊乱,及其分泌的细胞因子的异常是SLE发病的重要环节,国内外关于SLE患者淋巴细胞亚群和细胞因子的变化显示,SLE患者存在CD4+T细胞的减少和CD4+/CD8+T细胞比值下降,Th2类细胞因子水平增高。但无针对Ⅳ+Ⅴ型LN的研究,本研究通过对初治的Ⅳ+Ⅴ型LN外周血淋巴细胞亚群、调节性T细胞及IL-10的检测,与ⅣG型及Ⅴ型LN进行对比,试图寻找Ⅳ+Ⅴ型LN免疫发病机制的特殊之处及线索。本研究由三部分组成：
第一部分：Ⅳ+Ⅴ,ⅣG及ⅣS型狼疮性肾炎的临床和免疫学比较。
目的：比较弥漫增殖性狼疮性肾炎(DPGN)不同病变类型的临床和免疫学特征特征。
方法：经肾活检明确为弥漫增殖性狼疮性肾炎LN患者407例(女性346例,男性61例),近6月内均未使用过免疫抑制剂,按照2003年ISN/RPS分型标准,将其分为Ⅳ型伴Ⅴ型(Ⅳ+Ⅴ型)、球性弥漫增殖(ⅣG)及节段弥漫增殖(ⅣS)。比较各型的临床表现、免疫学特点和病理学特征。
结果：407例患者中Ⅳ+Ⅴ型90例(22.1％),ⅣG型290例(71.30％)、ⅣS型27例(6.60％)。三组患者的年龄、性别构成比及病程无统计学差异。Ⅳ+Ⅴ型蛋白尿水平最高(Ⅳ+Ⅴ vsⅣG,p=0.07;Ⅳ+Ⅴ vsⅣS,p=0.04;ⅣG vsⅣS,p=0.36),需即时透析的患者比例最高(Ⅳ+Ⅴ,ⅣG和ⅣS分别为10％,0.69％和0,p＜0.01),高血压比例也高于另外两组(Ⅳ+Ⅴ,ⅣG和ⅣS分别为41.4％,53.3％和25.9％),但平均血清肌酐水平与ⅣG比较无显著差异。大量镜下血尿(17.8％)、关节炎(46.7％)、肺部受累(1.11％)、抗ds-DNA抗体阳性(55.60％)及低C4的比例(48.9％),Ⅳ+Ⅴ型显著低于ⅣG(p＜0.05)。ⅣS型突出表现为皮肤损害,皮肤红斑(70.4％)及皮肤紫癜(11.1％)的阳性率最高(p＜0.05)。抗ds-DNA抗体阳性比例高(ⅣSvsⅣ+Ⅳ,p＜0.05),ⅣS大量镜血尿的比例与ⅣG型无明显差别,但显著高于Ⅳ+Ⅴ型(p＜0.05)。各组患者ANA、AECA阳性率、ACL阳性率、低C3发生率无统计学差异。病理方面ⅣS型肾小球袢坏死、VAS比例显著高于ⅣG(74.10％ vs1.03％,p＜0.01),Ⅳ+Ⅴ型(11.1％ vs1.1％,p＜0.01),血管病变中高于其他两组(p＜0.05)。新月体比例及大于50％的患者比例显著高于ⅣG和Ⅳ+Ⅴ组(p＜0.05),但以节段性新月体为主。
结论：Ⅳ+Ⅴ及Ⅳ型不同亚型之间在临床和免疫学和病理学特征存在显著差异,Ⅳ+Ⅴ型大量蛋白尿及肾功能不全比例高,ⅣS则与血管炎及ANCA有关,同时又有大量自身抗体。对弥漫增殖性LN不同亚型应进行个体化治疗。
第二部分：Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎患者外周血淋巴细胞亚群及细胞因子的变化与临床意义。
目的：观察Ⅳ+Ⅴ型活动性狼疮性肾炎(LN)患者外周血淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+细胞)、CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg)及白介素-10(IL-10)水平的变化,并分析各指标与ⅣG型及Ⅴ型LN的差异,以及与临床病理指标的关系。
方法：2007年5月至2008年5月间在我院住院经肾活检确诊为狼疮性肾炎,根据2003年ISN/RPS病理分型标准确诊为Ⅳ+Ⅴ型、ⅣG型和Ⅴ型LN,选择初治病例共64例(女性52例,男性12例,年龄18～55岁),其中Ⅳ+Ⅴ型27例,Ⅳ型19例,Ⅴ型18例,所有SLE病情活动,Ⅳ+Ⅴ及ⅣG型SLE-DAI≥10分,Ⅴ型病例SLE-DAI≥5分。所有病例均有完整的临床、病理及实验室检查记录。流式细胞仪测定外周血淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD20+细胞)和Treg的比例与计数,计算CD4+/CD8+T细胞比值。外周血IL-10采用ELISA法进行检测。比较Ⅳ+Ⅴ型LN患者外周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞和淋巴细胞亚群异常的特征及与ⅣG型和Ⅴ型间的差异间。
结果：活动性Ⅳ+Ⅴ型患者外周血CD4+细胞比例、计数和CD4+7CD8+细胞比值及Treg细胞较正常人显著降低,CD8+细胞比例及CD20+细胞比例明显升高。Ⅳ+Ⅴ型LNCD3+细胞总数低于正常人群及Ⅴ型LN(Ⅳ+Ⅴ vsⅤ,603±340 vs972.6±542.5个/ul,P＜0.05),与Ⅳ型比较无差异。CD4+细胞比例及计数均低于Ⅴ型LN(P＜0.05),与Ⅳ型比较无明显差异。CD8+细胞比例与Ⅳ型及Ⅴ型比较无明显差异,CD8+细胞计数低于Ⅴ型(p＜0.05),与Ⅳ型比较差异无统计学意义。Ⅳ+Ⅴ型CD4+/CD8+比值高于Ⅳ型(0.89±0.59 vs0.78±0.58),但低于Ⅴ型(0.89±0.59 vs1.02±0.48),但差异无统计学意义(P＞0.05)。Ⅳ+Ⅴ型患者CD20+细胞计数显著少于Ⅴ型(150±1.41.8 vs246.5±130.3个/ul,P＜0.05),与Ⅳ型比较无显著差异。CD20+细胞比例与Ⅳ型及Ⅴ型无明显差异。三组患者Treg细胞比例与计数均明显低于正常值。Ⅳ+Ⅴ型患者Treg细胞比例与计数显著低于Ⅴ型,Treg细胞计数(9.5±8.5 vs17.2±10.8个/ul,P＜0.05)及比例(0.8％±0.4％ vs1.3％±0.7％,P＜0.01),均有显著性差异,与Ⅳ型比较差异无统计学意义。
结论：Ⅳ+Ⅴ型LN患者外周血淋巴细胞亚群分布异常,Treg细胞减少和IL-10水平的明显增高,外周血CD4+细胞水平、CD4+/CD8+细胞比例和Treg细胞水平与Ⅳ型接近,较Ⅴ型降低更明显。提示Ⅳ+Ⅴ型LN的免疫异常与Ⅳ型更为接近且Treg细胞异常及IL-10水平增高更为严重。
第三部分：霉酚酸酯与环磷酰胺治疗Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎的疗效比较。
目的：比较霉酚酸酯(MMF)与间断环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法治疗弥漫增生性狼疮性肾炎(Ⅳ)伴膜性病变型(Ⅴ型)狼疮性肾炎(Ⅳ+Ⅴ型LN)的临床疗效。
方法：2001年1月～2006年1月间在解放军肾脏病研究所对经肾穿刺活检诊断为Ⅳ+Ⅴ型LN患者64例,比较同期激素联合MMF(MMF组,n=30),与激素联合CTX间断静脉冲击治疗(CTX组,n=34例)的疗效。MMF剂量1.5g/d或2g/d;CTX剂量为0.75-1g/m2·体表面积,每月静脉滴注一次。除MMF组血清肌酐高于CTX组外,其它基础病情两组相似。比较两组治疗6个月的完全缓解率、部分缓解率。
结果：①临床缓解率:治疗6月时MMF组缓解率高于CTX组:总缓解率分别为80％和41.2％(P=0.002),完全缓解率分别为13.3％和3.9％,(p＞0.05),部分缓解率分别为66.7％和38.2％(P=0.004)。②尿蛋白及尿红细胞变化:MMF组尿蛋白完全缓解率(≤0.5g/24h)与CTX组无统计学差异(13.3％vs3.29％,P＞0.05),但治疗后MMF组尿蛋白定量均值更低(1.6±1.5 vs2.9±2.3g/24h,P=0.01)。两组尿红细胞均明显减少,MMF组红细胞缓解率高于CTX组(60％vs44.2％,p＞0.05),③自身抗体变化:MMF与CTX组患者分别有52.9％及33.3％血清抗-dsDNA转阴,ANA转阴率分别为17.9％和8.82％,(p＞0.05)。④肾脏病理变化:6例行重复肾活检。MMF组(2例达部分缓解,1例无效)肾小球增生性病变及血管炎性病变消失,上皮侧沉积物无减少,CTX组3例(1例部分缓解,2例无效)仍见增生性病变及袢坏死,2例未缓解者上皮侧沉积物增多。⑤副反应:MMF组与CTX副反应的发生率分别为26.7％和61.8％(P=0.006),两组均有并发带状疱疹患者3例,CTX组并发肺部感染、消化道症状及月经失调者较MMF组常见。
结论：激素联合MMF治疗Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎6m的临床缓解率高于CTX,但绝大部分仅获部分缓解,对此类型LN最佳治疗方法仍需进一步临床研究。