【摘 要】
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组蛋白H3第27位上赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)对于抑制分化基因的转录，维持干细胞或前体细胞处于未分化状态有重要的作用。尽管体外诱导表皮分化基因的表达依赖于H3K27me3
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组蛋白H3第27位上赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)对于抑制分化基因的转录，维持干细胞或前体细胞处于未分化状态有重要的作用。尽管体外诱导表皮分化基因的表达依赖于H3K27me3的减少，这个过程是否由去甲基化酶主动去除的并不是很清楚。我们发现Jmjd3促进表皮基底层前体细胞整体水平H3K27me3逐步减少，从而激活表皮分化关键基因的表达，维持正常的表皮发育。同时我们发现Jmjd3可以通过激活Ink4a位点调控基底层前体细胞和子细胞的增殖，平衡增殖和分化。我们的研究首次发现组蛋白去甲基化酶Jmjd3通过去除H3K27me3修饰保证表皮发育按时顺利进行。 H3K27me3修饰的动态平衡不仅是正常干细胞正确谱系分化所需要的，该修饰的异常也参与癌症的发生，发展。在肺癌里RAS/MAPK信号通路经常异常激活，靶向抑制该信号通路是肺癌治疗的主要目标。针对RAS/MAPK通路的效应分子RAF，MEK和ERK的抑制剂在临床使用时经常会由于平行或互补机制而产生耐药性，限制了它们的有效性，因此需要组合多种具有针对性的药物治疗Kras突变的肺癌。我们的工作发现H3K27me3去甲基化酶Jmjd3(Kdm6b)经常在肺癌里缺失或者表达下调，敲除Jmjd3促进Kras突变驱动的小鼠肺癌发展。转录谱分析发现Jmjd3抑制自噬相关基因表达，缺失Jmjd3提高肿瘤自噬水平。阻断自噬能有效抑制Jmjd3缺失的肺肿瘤发展，对野生型则没有效果。我们的工作发现了Jmjd3调控自噬抑制肺癌发展的新功能，为Kras突变型肺癌的治疗提供了一种新策略。
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