【摘 要】
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抗HIV药物研究中,非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因高效低毒、作用机制明确、能与其他药物协同作用,问世以来就倍受关注。目前,已有4个NNRTIs经FDA批准上市用于治疗HIV感染
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抗HIV药物研究中,非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因高效低毒、作用机制明确、能与其他药物协同作用,问世以来就倍受关注。目前,已有4个NNRTIs经FDA批准上市用于治疗HIV感染。NNRTIs与其它抗病毒药物联合用药能有效延长艾滋病患者的生命。但是,NNRTIs极易产生耐药性,使其临床应用受到了限制。所以,继续寻找结构新颖、高效低毒、抗耐药性强的新一代NNRTIs是当今抗HIV药物研究和发展的主要方向。
本文以前期合成的S-DACOs抗HIV活性化合物为先导,借鉴当前NNRTIs分子设计和构效关系研究的成功经验,设计了两个系列结构新颖的C-2芳酰胺嘧啶酮类似物:N-DACO类似物和S-DACO类似物,并采用分子对接的方法分析了设计的合理性。目标化合物的合成首先采用改进的Clay路线和Pedersen路线合成关键中间体β-酮酯,β-酮酯分别与盐酸胍或硫脲在醇钠催化下缩合关环制得2-氨基-5-烷基尿嘧啶、2-硫代-5-烷基尿嘧啶。2-氨基-5-烷基尿嘧啶在Pyridine中DMPA的催化下与各种芳香酰氯反应制得N-DACO类目标产物;2-硫代-5-烷基尿嘧啶在DMF中K2CO3催化下与各种α-溴代乙酰苯胺反应制得S-DACO类目标产物。
本研究共合成49个化合物,其中30个新化合物,包括3个关键中间体和27个目标化合物尚未见文献报道。经1H NMR、13C NMR,ESI-MS,IR对上述化合物进行结构表征。对目标化合物进行了体外细胞水平抗HIV活性和毒性测试,结果表明S-DACO类目标化合物具有十分显著的抗HIV活性,且细胞毒性小。其中有8个化合物能在较低nM范围内抑制HIV复制(IC50≤3.387nM),选择性指数≥59049.30,比现有上市药物AZT、 NVP高1-2个数量级,这些化合物作为抗HIV药物候选物具有很好的开发前景,对抗HIV药物研究和开发有着重要意义。
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