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背景肺炎是全球儿童发病和死亡的主要病因,也是我国儿童健康的主要威胁。WHO估计2000年中国5岁以下儿童由肺炎链球菌(Streptococcus Pneumoniae,Sp)和b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae typeb,Hib)引起的死亡分别为3.0万和1.9万人,死亡数分别位居全球的第6位和第5位。由于肺炎不是法定报告疾病,也没有专门的监测系统,国内少见儿童肺炎疾病负担的研究,阻碍了肺炎球菌结合疫苗(Pneumococcal Conjugate Vaccine,PPCV)、流感疫苗和Hib疫苗纳入国家免疫规划。截至2015年,129个和191个WHO成员国分别将PPCV和Hib疫苗纳入免疫规划。2017年国务院要求,逐步推动将安全、有效、财政可负担的第二类疫苗纳入国家免疫规划,使群众享受到更加优质的接种服务。新疫苗纳入国家免疫规划需要综合评估疾病负担、疫苗安全性、有效性、经济性、财政预算、生产供应能力等因素。由于缺乏肺炎、脑膜炎、中耳炎等专病监测,细菌学检测手段薄弱、抗生素滥用等原因,很难获得中国p和Hib疾病负担的数据。中国大陆尚无公开发表Hib疫苗纳入免疫规划卫生经济学评价的文献。现有的PPCV卫生经济学评价中,肺炎和脑膜炎的发病、死亡、后遗症等参数多来自数学模型或周边国家和地区,缺少本地数据;缺少免疫规划工作、疑似预防接种异常反应(Adverse Events Following Immunization,AEFI)处置等成本,难以反映真实的疾病负担和干预效果。本研究通过儿童肺炎前瞻性监测和回顾性调查,研究Sp和Hib所引起儿童相关疾病的发病死亡情况和经济负担,开展肺炎球菌疫苗和Hib疫苗纳入国家免疫规划的卫生经济学评价,研究疫苗纳入国家免疫规划的经济可行性,为卫生行政部门决策提供依据。目的通过以医院为基础的儿童肺炎前瞻性监测和开展以人群为基础的儿童肺炎回顾性调查,了解白银市5岁以下儿童肺炎疾病分布和经济负担。建立新疫苗纳入国家免疫规划卫生经济学评价方法,构建肺炎球菌疫苗和Hib疫苗纳入免疫规划的决策树-马尔科夫模型,开展卫生经济学评价,了解肺炎球菌疫苗和Hib疫苗纳入免疫规划的成本效益,为相关政策的制定提供理论基础和数据依据。材料与方法1.白银市5岁以下儿童肺炎疾病负担研究主要通过发病密度、直接经济负担、间接经济负担、疾病三间分布、耐药性等指标描述评价。开展以人群为基础的儿童肺炎回顾性调查,制定病例定义,明确调查对象,计算样本量,采用多阶段抽样,询问儿童家长,查阅就诊和住院医疗记录,问卷调查5岁下儿童在2015年9月1日～2016年8月31日出现肺炎的发病、就诊、住院信息、医疗费用、陪护和探视费用等。建立以医院为基础的儿童肺炎前瞻性监测,制定病例定义,选择调查医院,前瞻性监测3年,采集标本和检测。监测5岁以下儿童肺炎发病、临床表现、实验室检测、直接医疗费用等。采用流行病学资料(Epi Data3.1)软件建立数据库,采用流行病学应用软件包(Epi info 7.2)的复杂抽样平均数程序,计算各年龄组肺炎发病密度和95%可信区间(Confidence Interval,CI)。米采用统计分析软件(SAS9.4)计算人均次各项费用的均数和95%CI,并比较不同年龄、地区等费用差异。2.卫生经济学评价通过建立肺炎球菌疫苗、Hib疫苗等新疫苗纳入国家免疫规划卫生经济学的评价方法和框架,构建肺炎球菌疫苗和Hib疫苗纳入免疫规划的决策树-马尔科夫模型,开展卫生经济学评价。本研究设定的目标受众为国家免疫咨询委员会和卫生行政部门。研究问题为以现有的第二类疫苗价格,肺炎球菌疫苗和Hib疫苗纳入国家免疫规划是否具有经济性?以现有的疾病基线数据,如果将肺炎球菌疫苗和Hib疫苗纳入国家免疫规划,疫苗接种成本在什么区间具有经济性?评价类型采用成本效益分析、成本效用分析和成本效果分析。目标人群采用出生队列研究,假设规模为10万儿童,PPCV13和Hib疫苗从2(或3)月龄起接种4剂并观察至5岁,PPSV23从2岁(25月龄)接种1剂并观察至5岁。利用决策分析软件(TreeAge Pro 2017)构建出肺炎球菌和Hib疫苗决策树-Markov模型。从现场调查中,获得肺炎和脑膜炎的发病、死亡、病原谱、经济负担等数据;直接引用或者系统评价文献资料,获得中耳炎、会厌炎、神经系统后遗症、听力损伤等疾病状态的发病、死亡、病原谱和经济负担。引用WHO立场文件,获得疫苗的血清型覆盖率、免疫原性等参数。将上述参数的基线值和分布区间分别纳入TreeAge软件,计算疫苗纳入免疫规划的成本、效益、效用、增量成本、增量效益、增量效用和增量成本效益比值(Incremental Cost Effectiveness Ratio,ICER)。采用概率敏感度分析,评估参数不确定性对结果的影响。估计单位增量效果支付意愿的阈值。利用现有的基线数据,估算肺炎球菌疫苗和Hib疫苗纳入免疫规划具有经济性的价格区间。在PubMed、万方数据、中国知网、美国疾病预防控制中心、WHO、台湾地区网站上检索相关文献和数据,用微软公司电子表格(Microsoft Excel2013)进行数据整理。采用R语言的荟萃分析(Meta)软件包计算平均数和95%CI。I检验判断文献间有无异质性,如I2≥50%,存在异质性,选取随机效应模型;如I2<50%,选取固定效应模型。结果1.白银市5岁以下儿童肺炎疾病负担2015～2016年,白银市5岁以下儿童肺炎发病密度为0.074/人年。0岁儿童发病密度数较低(0.044/人年),1岁儿童最高(0.088/人年),发病密度随年龄增加而下降。城镇儿童为0.084/人年,乡村儿童为0.069/人年,发病密度差异无统计学意义。每例肺炎总经济负担平均为6215.9元,其中直接和间接经济负担分别为4462.8元和1753.1元。0岁总经济负担最高(7314.7元),3岁最低(5279.3元)。总经济负担构成主要是住院费用2876.7元(45.06%,直接医疗费用)、陪护劳动力损失1691.0元(26.49%)、住院额外食宿407.1元(6.38%)、陪护者额外食宿400.0元(6.27%)、住院自购药品276.6元(4.33%)等。2016年,白银市5岁以下儿童数为97 303人,推算肺炎病例数为7197例,总经济负担为4543万元,人均支出454.6元。2012年4月1日～2014年12月31日,共监测到5岁以下儿童肺炎病例3031人次。5岁以下儿童肺炎Sp检出率为10.57%;1岁最高(14.23%),2岁最低(7.97%)。5岁以下儿童肺炎Hi检出率为1.85%;3岁最高(2.35%),4岁最低(1.54%)。城镇和乡村儿童肺炎的Sp检出率分别为8.89%和10.96%,城镇和乡村儿童肺炎的Hi检出率分别为1.80%和1.47%,城乡差异均无统计学意义。每月均能从肺炎病例中检出Sp;除9月外,其他月份均能从肺炎病例中检出Hi;各月Sp和Hi检出率差异无统计学意义。在影像学诊断和出院诊断中,>90%检出Sp和Hi肺炎诊断均为支气管肺炎,Sp、Hi与其他肺炎诊断名称的差异无统计学意义。Sp耐药性较高的抗生素依次为甲氧苄氨嘧啶、头孢呋辛、呋喃妥啶、苯唑西林、四环素、红霉素、克林霉素、头孢他啶等。Hi耐药性较高的抗生素依次为苯唑西林和庆大霉素。2.肺炎球菌疫苗和Hib疫苗纳入国家免疫规划的卫生经济学评价假设10万儿童出生队列中,按疫苗说明书规定的免疫程序,2(或3)月龄起接种4剂PPCV13或4剂Hib,或在2岁(25月龄)时接种1剂PPSV23;均观察至5岁;1剂PPCV13、PPSV23和Hib疫苗价格分别为698元、1180元和68元;疫苗接种率均为90%。调查发现2015年白银市接种1剂疫苗的监测、冷链、宣传、健康教育等增量成本为3.96元,按人均GDP标准化至全国水平为7.82元,原卫生部要接种1剂疫苗补助标准不低于5元,本研究设定接种1剂疫苗的增量免疫服务成本为12.82元。成本效益:接种PPCV13成本(含疫苗价格、增量免疫服务、AEFI处置等)为2.56亿元;5年内减少Sp病总费用为3225.42万元,其中肺炎为2828.25万元、脑膜炎为103.04万元、中耳炎为199.97万元。接种PPSV23成本(含疫苗价格、增量免疫服务、AEFI处置等)为1736.21万元;3年内减少Sp病总费用为2112.14万元,其中肺炎为1896.79万元、脑膜炎为51.60万元、中耳炎为131.04万元。接种Hib疫苗成本(含疫苗价格、增量免疫服务、AEFI处置等)为2909.90万元;5年内减少Hib病总费用为2342.84万元,其中肺炎为1877.36万元、脑膜炎为324.33万元、神经系统后遗症为82.16万元。Sp和Hib引起肺炎和脑膜炎费用约占全部疾病状态总费用的90%。接种PPCV13、PPSV23和Hib疫苗的净效益分别为-2.24亿元、375.93万元和-567.06万元。成本效果:接种PPCV13减少S初引起的肺炎2709例、脑膜炎27例、中耳炎17 972例、住院菌血症65例、门诊菌血症97例,避免死亡29人、神经系统后遗症11人和听力损伤5人。接种PPSV23减少Sp引起的肺炎1714例、脑膜炎12例、中耳炎11 122例、住院菌血症34例、门诊菌血症54例,避免死亡10人、神经系统后遗症3人和听力损伤1人。接种Hib疫苗减少Hib引起的肺炎1781例、脑膜炎53例、会厌炎15例,避免死亡25人、神经系统后遗症24人和听力损伤9人。成本效用:接种PPCV13增加121个质量调整生命年(Quality Adjusted Life Years,QALYs),获得1个QALY的成本为186.05万元,远超全国人均国内生产总值(Gross Domestic Product,GDP)的37倍,增加的成本不值得。接种PPSV23增加70个QALYs,获得1个QALY的成本为-5.37万元,低于全国人均GDP,增加的成本完全值得。接种Hib疫苗增加40个QALYs,获得1个QALY的成本为14.33万元,低于全国3倍人均GDP,增加的成本可以接受。敏感性分析:在PPCV13决策树-Markov模型中,对ICER影响较大的因素依次为肺炎发病率、急性中耳炎QALYs、PPCV13价格、急性中耳炎发病率、肺炎中Sp检出率等。在PPSV23决策树-Markov模型中,影响ICER结果的主要因素依次为急性中耳炎QALYs、PPSV23价格、肺炎中Sp检出率、肺炎总费用、PPSV23免疫效果等。在Hib决策树-Markov模型中,影响ICER结果的主要因素依次为肺炎发病率、肺炎中Hi检出率、Hib疫苗价格、Hib脑膜炎发病率、脑膜炎总费用等。总的来说,疾病发病率、病死率、病原检出率、疫苗血清型覆盖率、疫苗免疫效果等越高,ICER越低,接种疫苗越具有成本效益;疫苗价格、状态效用值等越低,ICER越低,接种疫苗越具有成本效益。以现有的疾病负担和疫苗价格基线参数,PPCV13纳入国家免疫规划,获得1个QALY的成本均高于3倍全国人均GDP,增加的成本不值得;PPSV23纳入国家免疫规划,获得1个QALY的成本低于全国人均GDP,增加的成本完全值得。Hib疫苗纳入国家免疫规划,获得1个QALY的成本低于全国3倍人均GDP,增加的成本可以接受。以现有的疾病负担和疫苗价格区间,采用概率敏感度分析,PPCV13、PPSV23和Hib疫苗纳入国家免疫规划均有成本效益(低于3倍全国人均GDP)的概率分别为0%、99.99%和52.16%。疫苗价格分析:以现有的基线数据计算,如将疫苗纳入全国免疫规划,增加的成本完全值得时,1剂PPCV13和Hib疫苗的价格应分别低于90元和55元;增加的成本可以接受时,1剂PPCV13的价格应低于120元。结论采用多阶段抽样和以人群为基础的儿童肺炎回顾性调查,能获得儿童肺炎的发病密度和间接经济负担,计算整个地区儿童肺炎疾病负担和可信区间,为相关疫苗卫生经济学评价提供了稳健的参数。提出适用于中国的新疫苗纳入免疫规划卫生经济学评价的方法和框架,并通过肺炎球菌疫苗和Hib疫苗进行实证研究,有助于新疫苗卫生经济学评价遵循通用的准则,提高评价质量、结果解读和外推性。白银市5岁以下儿童肺炎发病密度为0.074/人年,低于西太区国家平均水平,与美洲区国家相近,可能与中国卫生健康水平普遍改善有关。0岁发病密度最低,1岁最高,提示用于预防儿童肺炎的PPCV、Hib疫苗应尽量在1岁前完成基础免疫,尽早为儿童提供有效的保护。白银市Sp和Hib肺炎在城镇和乡村发病密度无差异,无显著的季节性变化。Sp和Hib肺炎较少出现典型的临床表现,主要诊断为支气管肺炎,提示今后开展Sp和Hib肺炎专项监测,支气管肺炎应纳入监测诊断名称。Sp和Hi耐药性比较严重,使得特异性抗菌药物治疗变得复杂,更凸显了接种疫苗的重要性。白银市儿童每人次肺炎直接医疗费用为2876.7元,介于全国地市级和县级医院儿童支气管肺炎平均住院费用之间。直接非医疗费用与间接经济负担的合计值高于直接医疗费用,提示如果疾病负担调查和卫生经济学评价仅采用直接医疗费用,将低估疾病负担和疫苗的成本效益。接种1剂疫苗的增量免疫规划工作成本为12.82元,提示免疫规划工作成本是疫苗经济学评价的重要组成部分。基线参数仅能判断接种疫苗是否具有经济性,参数概率分布可以提供接种疫苗具有经济性的概率,对卫生决策提供更稳健的决策依据。Sp和Hib引起肺炎和脑膜炎费用约占全部疾病状态总费用的90%,表明肺炎和脑膜炎是Sp和Hib最重要的疾病负担,也是卫生经济学评价中最核心的疾病。本研究调查了肺炎的发病密度和经济负担,引用了中国疾控中心开展的细菌性脑膜炎监测和专项调查的数据,有效控制了肺炎球菌疫苗和Hib疫苗卫生经济学评价的核心疾病状态和成本参数,结果更为科学和准确。以现有的第二类疫苗招标采购平均价格,PPCV13纳入国家免疫规划,不具有成本效益;PPSV23和Hib疫苗纳入国家免疫规划,均具有成本效益。在敏感性分析中,疫苗价格是唯一可干预的因素,降低PPCV13、PPSV23和Hib疫苗价格有助于将其纳入国家免疫规划,也具有可行性。