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多肽作为一类新型的生物医用材料,由于其具有良好的生物活性、生物可降解性以及生物相容性而备受瞩目。将具有特殊生理功能的多肽作为基因或药物载体、或用于药物修饰等,可以提高基因转染效率,增强药物的靶向治疗效果,降低药物的毒副作用。本文设计并制备了一系列两亲性嵌合型多肽,并分别将其用于癌症治疗研究,在肿瘤靶向,癌细胞抑制及实体瘤治疗等方面获得了一定的成果,将有望用于临床治疗。本论文分为以下几章：第一章,综述了近年来多肽及聚多肽材料在基因及药物传递,药物修饰等生物医学领域的应用及进展,对部分活性肽的作用机制和特点进行了介绍,并进一步对生物活性多肽材料在癌症治疗领域的应用前景进行了展望。第二章,设计并合成了两种富含精氨酸,在多肽链段末端连接有疏水性烷基链的两亲性脂肽(C12GR8GDS, LP1和C18GR8GDS, LP2),并且将这两种脂肽用作功能型基因载体。与未经修饰的多肽(AcGR8GDS, P1)相比,通过连接疏水性烷基链,两亲性脂肽可以更有效地复合DNA,并形成稳定的球形复合物。复合物的粒径和zeta-电位的测定结果表明,通过延长烷基链,可增加电荷密度进而提高多肽/DNA复合物的稳定性。体外基因转染实验也表明,与多肽P1相比,LP1和LP2可介导更为高效的基因表达水平(采用荧光素酶表达水平定量表征)。由于在脂肽分子结构中引入了精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列,可对癌细胞表面过度表达的整合素αvβ3和αvβ5特异性识别并有效粘附,可赋予脂肽对癌细胞的靶向识别作用。如,脂肽LPl和LP2相对于不含有RGD序列的多肽P2(C18R8)和P3(R8)而言,对肿瘤细胞HeLa,可介导更为高效的基因表达水平,而LP2与P2在正常细胞293T中基因转染水平接近。此外,在HeLa和293T两种细胞中,高浓度的脂肽也只表现出较低的细胞毒性,说明其生物相容性良好。第三章,设计并合成了带有四条尾巴的类表面活性剂型两亲性多肽[(C18)2K]2KR8GRGDS,并将其用于靶向药物传递。这种两亲性多肽在分子结构中具有亲水性的多肽头部,并在尾部连接有四条疏水性烷基链,在较低浓度的水溶液中,即可以自组装形成纳米尺寸的稳定胶束结构。这一多肽胶束对布洛芬和阿霉素两种疏水性模型药物均表现出了良好的持续控释行为。由于多肽分子中引入了具有靶向性的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列,以及八聚精氨酸这种穿膜肽(CPP)片段,由其形成的胶束可对癌细胞特异性识别,并能有效穿膜进入细胞内部。在利用激光共聚焦显微镜观测包载有卟啉的多肽胶束的细胞吞噬能力时,更进一步证实了这一结果。并且由于包载有卟啉的多肽胶束表现出较低的暗毒性和较高的光毒性,表明其在光动力学治疗方面的潜在应用价值。另外,多肽在HeLa和293T两种细胞中均未表现出明显的细胞抑制作用,这种类表面活性剂型多肽将有望在靶向药物传递的临床治疗方面得以应用。第四章,利用双配体嵌合肽修饰疏水性抗癌药物阿霉素,成功制备了新型两亲性前体药物。通过连接具有亲水性的多肽片段,可有效改善阿霉素在生理环境(pH 7.4)溶解性不佳的缺点。利用前体药物分子本身所具有的两亲性,其可在水溶液中自组装形成稳定的球形纳米粒子,并将阿霉素紧密包裹于纳米粒子内核中,除能够提高药物的稳定性外,还可以大幅度降低阿霉素的细胞毒性,对HeLa和COS7两种细胞的半数致死量(IC50)可分别提高约8倍和22倍(按阿霉素片段的摩尔量计算),可增加治疗时对正常细胞和癌细胞的区别。此外,利用细胞和体内大量存在的蛋白酶能促使多肽片段水解,实现阿霉素的释放和治疗作用。由于多肽片段中包含具有肿瘤靶向性的RGD序列和具有穿透细胞膜能力的R8肽片段,前体药物可特异性粘附并渗透进入癌细胞。通过激光共聚焦显微镜还观测到其能有效进入细胞核,发挥阿霉素药效。通过以裸鼠及人源癌细胞(HeLa)构建的体内模型肿瘤的抑制实验,表明该前体药物在保持对实体瘤的良好治疗效果的同时,还可显著降低阿霉素在化疗过程中引起的毒副作用。这种由活性嵌合肽修饰的前体药物具备高效低毒的特点,并且水溶性良好,在癌症及实体瘤的临床治疗方面具有良好的应用前景。