论文部分内容阅读
在时间上精确控制神经元分化以及分化后的发育，对于大脑形成复杂有序的神经网络至关重要。已有研究发现，异时性基因通过形成复杂的调控网络来严格调控神经系统发育的时序性。但是信号通路是如何整合时间信息，在不同的发育阶段调控特定事件发生，还有很多未知之处。深入了解其中的分子机制，对于寻找新的方法治疗发育性神经紊乱疾病，神经退行性疾病非常重要。 由于秀丽线虫神经系统简单，易于遗传操作，通体透明，成为研究神经发育的绝佳模型。第一个microRNA(miRNA)在线虫中的首次发现，揭示了miRNA在发育时间控制上的重要性。本研究重点探讨了lin-4和let-7这两种异时性miRNA在PVD神经元发育过程的作用。 我们发现，lin-4 miRNA在PVD神经元发育的早期高表达，并且随着发育的进行其表达量降低，lin-4缺失功能性突变体PVD的树突发育缺陷，此表型与lin-14获得功能性突变体的PVD表型一致，提示我们lin-4是通过下调lin-14的表达调控PVD神经元树突的发育。在PVD神经元特异性过表达lin-14也导致相似的树突发育缺陷，提示lin-14在PVD神经元细胞内自主性调控PVD树突的发育。当人为的延后lin-4的表达，发现PVD树突发育滞后，说明lin-4在发育的早期调控PVD神经元树突发育。另一方面，已知神经再生能力随着年龄的增长而下降，我们发现在PVD神经元中let-7介导这一现象的发生。分析实验结果发现，let-7 miRNA在PVD神经元发育的后期高表达，其表达量随着发育的进行先升高，当发育到L4时let-7表达量达到顶峰，然后下降。let-7缺失功能突变体的树突再生能力显著提高，而lin-41缺失功能性突变体的树突再生能力下降，提示年老的PVD中let-7通过抑制lin-41的表达使树突的再生能力下降。并且，我们还发现lin-41对于维持老年时期的PVD树突的有序性非常重要。该研究揭示miRNA对神经调控的时序性，并为发展针对神经系统疾病的治疗方法提供了新的方向。