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背景： 利福平是一种常用的一线抗结核药物，其肝细胞毒性较大，在与异烟肼和吡嗪酰胺等药物联合治疗抗结核时，肝损害发生率达40.4％。OATP1B1是肝脏摄取转运体中最重要的一种，参与多种内源性物质及外源性药物的摄取转运。OATP1B1存在遗传多态性，具有某些等位基因的OATP1B1的转运能力降低，会对多种药物的药动学及药效学过程产生影响，OATP1B1基因多态性与药物的毒副作用及药物相互作用有关。利福平作为OATP1B1的特异性底物，主要通过肝细胞膜表面OATP1B1转运进入肝细胞内。有报道显示，利福平血药浓度低，肝毒性大，血药浓度高，肝毒性小。提示利福平肝毒性可能与OATP1B1介导的肝脏中利福平药物浓度有密切关系。已证实OATP1B1存在基因多态性，利福平在不同个体毒性反应的差异是否与OATP1B1基因多态性有相关性，目前尚无学者涉足，值得我们深入探讨。 目的： 选择连续多次服用利福平后出现肝损害的结核病患者和服用同样剂量利福平未出现肝损害的患者，考察OATP1B1基因多态性、利福平血药浓度及肝毒性之间的关联性，从药物肝脏转运体分子学水平阐明利福平肝毒性的发生机制，为指导临床合理用药及防治肝毒性提供实验与科学依据。 方法： 1.收集肺结核患者一般资料、使用利福平等药物治疗情况及是否出现肝功能损害情况，包括肝功能损害34例及肝功能正常患者56例。所有患者在符合入选与排除标准后，使用利福平合并用药一致标准治疗至少一个月后，复查肝功能，同时采集稳态谷浓度样本进行OATP1B1基因分型和利福平血药浓度测定。 2.OATP1B1基因分型:1）DNA抽提;2）采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法对OAPT1B1第4外显子388G>A进行基因分型。 3.利福平血药浓度测定：采用液质联用法(LC-MS/MS)快速测定。 4.采用SPASS22.0软件对OATP1B1388G>A不同基因型与利福平血药浓度、肝毒性进行差异比较及相关性分析。 结果： 1.本课题建立的利福平的LC-MS/MS测定方法具有较高的灵敏度和专属性，方法学确证结果符合生物样本分析的相关要求。 2.90名受试者OATP1B1388A>G基因位点分型结果如下：总野生型68例，总突变型22例，总突变率为24.44%。其中肝损害组34名受试者中有3名为突变型杂合子，突变型占肝损害组受试者的8.82%；肝功能正常组56名受试者中有19名为突变型杂合子，突变型占正常组受试者的33.93%。 3.OATP1B1388A>G基因突变型个体利福平血药浓度为5.63±4.16 ng/ml，约为野生型个体的3.43倍；肝功能正常组利福平的血药浓度为3.82±5.80 ng/ml，相当于肝损害组的5.97倍；肝功能正常组OATP1B1388A>G基因突变率为33.93%，为肝损害组基因突变率的3.85倍；野生型患者肝损害发生率为45.59%，相当于突变型患者的3.34倍。 结论： OATP1B1388A>G基因位点突变对中国人体内利福平的血药浓度、肝毒性的发生有显著影响。OATP1B1388A>G突变型个体内利福平血药浓度相对较高，利福平进入肝脏较少，肝损害发生率较低；肝损害患者OATP1B1388A>G突变率相对较低，利福平入肝较多，血药浓度较低。临床用药时应根据患者基因型适当调整利福平的给药剂量。