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第一部分：腺苷A1受体敲除小鼠在戊四氮点燃过程中的癫痫发作情况和脑组织病理形态学变化目的：观察腺苷A1受体基因缺陷对PTZ点燃小鼠癫痫发作及其脑组织病理形态学的影响,探讨腺苷A1受体与癫痫发作及神经保护的关系。方法：将实验小鼠分为敲除鼠组(腺苷A1受体基因敲除小鼠,n=20只)、野生型组(C57BL/6型普通小鼠,n=20只)和对照组(未接受PTZ点燃的野生型小鼠,n=10只),采用PCR法对实验小鼠进行基因鉴定并据此分组,观察各组小鼠在PTZ点燃过程中的癫痫发作情况(死亡率、点燃率；点燃潜伏时间、发作开始时间、发作持续时间；癫痫发作级别的数量等),并在PTZ点燃后不同时间点(24h,30d)处死小鼠,对其冰冻切片进行HE染色和Nissl染色观察皮层和海马的形态结构。结果：敲除鼠组死亡率和点燃率均显著高于野生型组,两组比较有显著统计学差异(P<0.05)；敲除鼠组点燃潜伏时间、发作开始时间明显短于野生型组,发作持续时间明显长于野生型组,两组比较有显著统计学差异(P<0.05)；敲除鼠组癫痫发作程度明显重于野生型组。点燃后不同时间点动物脑组织病理形态学结果显示敲除鼠组损伤较野生型组出现更早、范围更广泛、损伤程度更重。主要表现为早期反应性小胶质细胞增生细胞肿胀,晚期神经细胞变性、坏死、异常增多的畸形胶质细胞。结论：腺苷A1受体敲除鼠具有特殊的癫痫易感性,从侧面证实腺苷A1受体在介导腺苷的抗癫痫机制中具有十分关键的作用；腺苷A1受体具有极强的脑保护作用,可减轻PTZ点燃过程中的脑组织形态结构损伤。第二部分：戊四氮点燃腺苷A1受体敲除小鼠脑内PGP、MRP1的动态表达变化目的：观察PTZ点燃腺苷A1受体敲除小鼠脑内PGP、MRP1等MDTs的动态表达变化,评价腺苷A1受体在难治性癫痫中的作用,为难治性癫痫的治疗提供新的方向。方法：采用腹腔注射PTZ制备慢性点燃癫痫模型,动物先分为野生型组(n=40只)和敲除鼠组(n=40只)两组,再根据有无接受点燃及点燃后不同时间点又各自分为点燃前亚组、点燃后24h亚组、点燃后7d亚组、点燃后30d亚组,采用RT-PCR法、免疫荧光组织化学法观察各组(亚组)小鼠大脑皮层和海马PGP、MRP1的表达情况。结果：PTZ点燃后24h时,野生型组小鼠大脑皮层和海马PGP、MRP1的表达与点燃前比较无显著统计学差异(P>0.05),敲除鼠组PGP、MRP1的表达显著高于点燃前,差异有显著统计学意义(P<0.05),两组小鼠点燃后7d、30d时PGP、MRP1的表达均显著高于对照组(P<0.05)；两组小鼠大脑皮层和海马PGP、MRP1的表达点燃后30d时显著高于7d时,点燃后7d时显著高于24h时(P<0.05),说明PTZ点燃后PGP、MRP1的表达随时间延长而增高；PTZ点燃后同一时间点(点燃后24h、点燃后7d、点燃后30d)敲除鼠组PGP、MRP1的表达均显著高于野生型组(P<0.05)。结论：腺苷A1受体激活可下调PGP、MRP1等MDTs的表达,推测脑内腺苷局部给药可能成为控制难治性癫痫的有效方法。第三部分：塞来昔布对戊四氮点燃腺苷A1受体敲除小鼠癫痫发作及PGP、MRP1、COX-2表达的影响目的：观察塞来昔布对PTZ点燃腺苷A1受体敲除小鼠癫痫发作、脑组织病理形态学变化及脑内PGP、MRP1、COX-2表达的影响,分析COX-2与癫痫发作及神经保护的关系,探讨COX-2与癫痫耐药性产生的相关性及其可能机制。方法：采用腹腔注射PTZ制备慢性点燃癫痫模型,未接受PTZ点燃的腺苷A1受体敲除鼠为对照组(n=10只),接受PTZ点燃的腺苷A1受体敲除鼠根据是否给予塞来昔布预治疗分为干预组(n=20只)和非干预组(n=20只)两组,观察各组小鼠在PTZ点燃过程中的癫痫发作情况(点燃潜伏时间、发作开始时间、发作持续时间)；再根据PTZ点燃后不同时间点将干预组和非干预组两组分别分为点燃后24h亚组、点燃后30d亚组,采用HE染色观察各组(亚组)皮层和海马的形态结构。采用RT-PCR法、免疫荧光组织化学法观察各组(亚组)小鼠大脑皮层和海马PGP、MRP1、COX-2的表达情况。结果：干预组点燃潜伏时间、发作开始时间明显长于非干预组,发作持续时间明显短于非干预组,两组比较均有显著统计学差异(P<0.05)。点燃后不同时间点动物脑组织病理形态学结果显示干预组皮层及海马损伤程度较非干预组轻。点燃后24h时,非干预组小鼠大脑皮层和海马PGP、MRP1、COX-2表达显著高于对照组,差异有显著统计学意义(P<0.05),而干预组与对照组比较无显著统计学差异(P>0.05),点燃后30d时,两组小鼠大脑皮层和海马PGP、MRP1、COX-2的表达显著高于对照组(P<0.05)；干预组和非干预组小鼠大脑皮层和海马PGP、MRP1、COX-2的表达点燃后30d时显著高于24h时(P<0.05),说明PTZ点燃后COX-2的表达与PGP、MRP1同步,随时间延长而增高；PTZ点燃后同一时间点(点燃后24h、点燃后30d)干预组PGP、MRP1、COX-2的表达均显著低于非干预组(P<0.05)结论：COX-2与难治性癫痫有着密切关系,而腺苷A1受体在其中起着十分重要的作用；塞来昔布(一种选择性的环氧化酶-2抑制剂)很可能可以减轻难治性癫痫早期痫性发作；同时干预腺苷系统及COX-2炎性反应通路可能成为难治性癫痫新的的治疗方向。