论文部分内容阅读
研究背景及目的移植物抗宿主病(GVHD)是由供体淋巴细胞识别同种异体抗原引起,是接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的患者非复发死亡(NRM)的主要原因。虽然有激素等疗法用于治疗GVHD,但这些疗法的免疫抑制作用会引起继发感染和其他并发症,给患者带来巨大的生活负担和生命危险,因此,提前给予预防措施来减少GVHD的发生是至关重要的。经典的二联预防方案的应用使得HSCT取得了极大的进展,但是有研究表明该方案在减少急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生的同时可抑制移植物抗白血病效应(GVL),增加疾病复发的风险,而且仍有>40%的患者发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD。Johnston的研究表明,从人类白细胞抗原(HLA)全相合的亲缘捐赠者中接受HSCT的患者,aGVHD的发生率为30%-50%,从无关捐献者中接受HSCT的患者,aGVHD的发生率为 50%-70%。芦可替尼是一种选择性Janus激酶(JAK)1/2抑制剂,通过抑制JAK1/2途径减少促炎细胞因子IL6、IL12、TNF-α、Th1、Th17等的表达,从而抑制T细胞信号传导,发挥抗GVHD作用。动物模型中的实验表明,芦可替尼在下调GVHD相关炎症的同时可持续移植后T细胞同种异体反应,从而不仅产生抗GVHD活性,还可保留GVL效应。目前,国内外已有许多研究证实了芦可替尼在激素难治性GVHD中具有活性,且副作用小,较为安全,且可能不会影响GVL效应。一些专家推测,芦可替尼同样具有预防GVHD的潜力。然而,国内外文献大多使用芦可替尼治疗激素难治性GVHD,鲜有文献研究芦可替尼用于预防GVHD的发生。关于使用芦可替尼预防GVHD的有效性、芦可替尼合适的使用剂量、患者的耐受性及疾病复发率等等我们都知之甚少。本研究目的在于评估移植后早期使用芦可替尼预防替代供者(无关供者和亲缘HLA不合供者)HSCT后aGVHD的临床效果,从而探讨芦可替尼是否可以作为预防allo-HSCT后aGVHD的新型药物。方法回顾性分析2017年10月1至2019年10月1在郑州大学附属肿瘤医院接受非血缘或血缘HLA不全相合供者allo-HCST的血液病患者共67例,分为使用芦可替尼联合标准方案“环孢素A(CsA)(或他克莫司)+吗替麦考酚酯(MMF)+短疗甲氨蝶呤(MTX)”预防GVHD组(联合组)41例和使用标准方案预防GVHD组(标准组)26例,收集并分析两组患者移植前的临床资料、移植后aGVHD发生率、原发病复发率、细菌和真菌感染发生率、巨细胞病毒血症发生率、EB病毒血症发生率和出血性膀胱炎发生率的差异。使用Kaplan-Meier曲线分析两组患者的总生存时间(OS)和无病生存时间(DFS)。结果联合组aGVHD总发生率为36.6%(15/41),其中3例发生I度aGVHD,6例发生Ⅱ度aGVHD,6例发生Ⅲ～Ⅳ度aGVHD。aGVHD单累及皮肤3例,单累及胃肠道4例,单累及肝脏4例,累及2个部位以上4例,分别为2例累及肝脏和胃肠道,1例累及皮肤和肝脏,1例累及皮肤和胃肠道。有1例患者死于肝脏严重aGVHD和肝性脑病,1例患者死于胃肠道严重aGVHD,1例患者因肺部重症感染和严重的肝脏aGVHD死亡,其余患者均得到较好控制。标准组aGVHD发生率为61.5%(16/26)。其中4例发生Ⅰ度aGVHD,8例发生Ⅱ度aGVHD,4例发生Ⅲ～Ⅳ度aGVHD。aGVHD单累及皮肤4例,单累及胃肠道2例,单累及肝脏3例,累及2个部位以上7例,分别为1例累及肝脏和胃肠道,4例累及皮肤和肝脏,1例累及皮肤和胃肠道,1例累及皮肤肝脏和胃肠道。有1例患者因严重的肝脏和胃肠道aGVHD+感染性休克+肺部重症感染+急性心功能不全死亡,其余患者均得到较好控制。联合组和标准组患者aGVHD总发生率差异有统计学意义(P=0.046)。联合组肺部感染、肠道感染、菌血症的发生率分别为58.5%、17.1%和12.2%,标准组则分别为57.7%、30.8%和15.4%,两组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。联合组CMV病毒血症、EB病毒血症、出血性膀胱炎的发生率分别为75.6%、7.3%和43.9%,标准组则分别为65.4%、3.8%和26.9%,两组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。至随访截止,全部67例患者中38例(56.7%)患者存活。联合组患者中位OS时间为185天(49～777天),OS率为56.1%(23/41),中位DFS时间为141天(46～777天),DFS率为48.8%(20/41)。标准组患者中位OS时间为143.5天(13～690 天),OS 率为 57.7%(15/26),中位 DFS 时间为 143.5 天(13～673天),DFS率为53.8%(14/26)。两组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。共8例(11.9%)患者原发病复发,联合组中7例(17.1%),标准组中1例(3.8%)。两组间比较,差异无统计学意义(P=0.138)。共25例患者(37.3%)因复发以外的因素死亡,其中联合组NRM率为34.1%(14/41),标准组NRM率为42.3%(11/26),两组间比较,差异无统计学意义(P=0.501)。结论1.芦可替尼具有抗GVHD作用,可改善接受替代供者(无关供者和亲缘HLA不合供者)allo-HSCT的患者aGVHD的发生率。2.芦可替尼发挥抗GVHD作用的同时可能不会增加原发病复发风险。3.芦可替尼可能不会增加患者感染风险,但重症感染仍是NRM的主要原因,在移植过程中及移植后应采用更积极的手段防治感染。