【摘 要】
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背景:肺癌（lung cancer）是危及人类健康的最主要因素之一,根据世界卫生组织最新统计数据显示,在所有人群中肺癌在恶性肿瘤中的发病率和死亡率分别在第二位和第一位,2020年有220万肺癌新发病例和179万人死亡,占癌症死亡人数的近五分之一（18%）。传统治疗（手术、放射治疗和化疗）仍是肺癌治疗的标准方案。提高患者肿瘤的控制率和生存期,降低治疗的毒副作用是科研学者共同追求的目标。目的:本研究利
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背景:肺癌（lung cancer）是危及人类健康的最主要因素之一,根据世界卫生组织最新统计数据显示,在所有人群中肺癌在恶性肿瘤中的发病率和死亡率分别在第二位和第一位,2020年有220万肺癌新发病例和179万人死亡,占癌症死亡人数的近五分之一（18%）。传统治疗（手术、放射治疗和化疗）仍是肺癌治疗的标准方案。提高患者肿瘤的控制率和生存期,降低治疗的毒副作用是科研学者共同追求的目标。目的:本研究利用肿瘤细胞代谢高度异质性以及重编程,使用改良生酮饮食联合放疗,从能量代谢和肿瘤微环境的角度出发,探讨和分析改良生酮饮食对LLC荷瘤小鼠的放疗敏感性研究。方法:选用6～8周龄,18g左右的雌性C57BL/6J小鼠建立肺癌模型,予以不同的糖脂比例（48%:15%,35%:30%,20%:45%,5%:60%）的饲料联合放疗,监测和观察小鼠体积、肿瘤大小、血糖值、血酮值、生存期和安全性研究;CCK8检测不同葡萄糖浓度（2.78m M,5.56m M,12.5m M和25m M）和β羟基丁酸酯（即βHB,0m M,5m M,10m M）联合放疗对LLC细胞增殖的影响;流式细胞技术检测肿瘤细胞周期和细胞凋亡;免疫荧光检测放射治疗诱导的DNA损伤标记物γH2AX表达以及肿瘤组织中免疫细胞表型变化情况;免疫组化和VG染色分别检测肿瘤相关血管生成CD34和胶原纤维的表达情况;western blot检测AMPK的表达和激活情况。结果:（1）通过不同的糖脂供能比例的饮食饲养LLC荷瘤小鼠中筛选出45F+RT组肿瘤控制最佳,生存期更长,而观察中位生存时间PT组中位生存期为38天,PT+RT组为55天,45F组为41天,而45F+RT组未达到;HE染色未见肿瘤转移和肝肾等脏器毒副作用。（2）通过不同浓度的葡萄糖和β羟基丁酸酯（βHB）对LLC细胞增殖的影响,结果显示:葡萄糖浓度为5.56m M和2.78m M,随照射剂量的增大,LLC细胞存活率显著下降;而在加入βHB的低糖培养基中细胞存活率显著低于对照组,且随着照射后培养时间的延长LLC的存活率显著下降（p<0.001）。而经照射处理后LG（low glucose）组,LG+βHB 5m M组,LG+βHB 10m M组与对照组比较G2期比例显著增加,早凋和晚凋的比例显著增加。（3）通过检测放疗后γH2AX灶点形成,结果显示:放疗处理2h和24h后LG组,LG+βHB 5m M组以及LG+βHB 10m M组中γH2AX灶点形成多于对照组,且具有统计学差异（p<0.05）。（4）本研究通过肿瘤微环境变化,结果显示:改良生酮饮食联合放疗可下调胶原纤维和CD34的表达,上调肿瘤组织中CD8表达,下调PD1表达。结论:改良生酮饮食通过减少葡萄糖、提高脂肪供能比有助于增强LLC荷瘤小鼠放疗抑瘤效应;加入βHB的低糖培养基中可以通过影响细胞周期、肿瘤细胞凋亡,增加DNA损伤,抑制LLC增殖,从而增强放疗敏感性;改良生酮饮食联合放疗可调节肿瘤微环境的微血管生成,增强免疫效应对肿瘤细胞杀伤作用。
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