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心血管疾病和肿瘤严重威胁着人类的健康,将纳米技术应用于这两类疾病的治疗具有积极的意义。经皮冠状动脉腔内血管成形术(Percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)及支架置入术是当前治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病最为有效的重要手段之一,但术后6个月内再狭窄的发生率高达30%-50%,是限制其远期临床疗效、增加医疗费用的主要原因。近年的研究表明血管内皮难愈合以及血管平滑肌细胞过度迁移、增殖所形成的新生内膜增殖性阻塞是再狭窄形成的两个主要成因。应用系统给药方法对再狭窄进行防治,常受限于超生理剂量所带来的全身毒副作用和血管内药物分布、代谢低效能等因素,难以在血管局部达到有效的作用浓度,药物在局部维持有效作用浓度的时间较短。局部给药能够将高浓度的治疗剂直接运送至血管病灶部位,既能提高给药效率,又能避免系统给药的上述弊端。现有的临床试验证实了局部给药具有良好的安全性和可行性,但临床疗效欠满意,考虑药物局部存留差是其主要原因。联合纳米技术在制剂学上的进展以改善药物在组织内渗透、再分布能力及药物滞留时间。雷帕霉素(Rapamycin, RPM)是由链霉菌属丝状菌发酵产生的一种大环内酯类抗生素,能够抑制VSMC迁移和增殖作用,在动物实验和临床试验中能够减少损伤后内膜增殖、有效降低PTCA术后6个月至1年的再狭窄发生率,是当前防治再狭窄最有临床应用前景的药物之一。但是RPM也存在自身毒性作用大,吸收限制、亲水性差,对pH敏感和治疗指数偏低,生物应用受限于赋形剂、稳定性等药理学缺点。论文第二章研制了雷帕霉素(Rapamycin, RPM)纳米制剂做为抗增殖药物用于血管再狭窄,并在动物体内探索其用于再狭窄防治的效果。内皮难愈合和平滑肌过度增殖是血管再狭窄发生的两个关键性的原因,本论文第三章针对这两个关键原因,即创造性的提出了双功能的构想,设计制备了可程序性释放的双功能纳米粒子,粒子可最初释放VEGF基因,后期缓慢释放紫杉醇。通过球囊灌注验证VEGF/紫杉醇双功能纳米粒子在兔球囊损伤模型上对血管再狭窄的治疗效果；进而结合超声喷涂技术制备纳米微孔双功能血管支架,最终在实验猪体内观察基因药物涂层支架植入体内后对血管再狭窄抑制效果。抗增殖药物紫杉醇(paclitaxel, PTX)是现有已被广泛使用的抗增殖药,它是从红豆杉科红豆杉属植物中提取得到的二萜类化合物,脂溶性高,它能诱导和促进微管蛋白聚合,防止解聚,稳定微管,使细胞停留在G2/M期,从而导致细胞死亡.该药物被应用于肿瘤的临床治疗,但是其临床使用剂型易引起过敏反应,急待研制理想的新剂型.本论文第四章就此问题进行了探索,研制了紫杉醇PLGA纳米粒子,在小鼠乳腺癌模型上验证其肿瘤抑制效果。本论文的具体研究结果总结如下：1.通过超声乳化—溶剂挥发法成功制备了平均粒径为246.8nm的RPM—PLGA纳米粒子,平均载药量为19.42%；扫描电镜下观察为表面光滑的球体,体外释放近似于零级过程,至2周释放75%的药物。在灌注压力为1atm,灌注时间为10分钟条件下,经Di spatch导管球囊向新西兰兔腹主动脉腔内灌注5mg/ml RPM-PLGA纳米粒子,至给药后7天局部组织药物浓度仍可维持在22.45±2.64μg/10mg干重水平,给药后14天组织药物浓度为4.64±0.77μg/10mg干重,至给药后21天应用HPLC方法基本测不到药物；成功制备了中国实验用小型猪过大球囊损伤冠状动脉模型,术后30天冠状动脉造影显示：生理盐水灌注组、空白PLGA纳米粒子灌注组和RPM灌注组三组间血管形态学参数和冠状动脉造影显示狭窄程度无明显差异；RPM-PLGA纳米粒子组血管狭窄程度(23.4±5.35%)明显低于生理盐水和空白纳米粒子对照组(分别为46.07±18.33%和52.20±18.74%,P均<0.01)和RPM灌注组(39.32±9.91%,P<0.05)；冠状动脉损伤后30天新生内膜面积、增生指数和NEELA/EELA比值明显低于上述三组(P均<0.05)。免疫组织化学染提示RPM纳米粒子干预组增殖核抗原蛋白(PCNA)表达阳性细胞率及MMP-2和TIMP-2蛋白阳性表达量均低于生理盐水和空白纳米粒子对照组,而原位杂交p27mRNA水平明显高于上述三组。2.成功制备了VEGF/紫杉醇双功能纳米粒子,平均粒径大小为78.82nm,Zeta电位测定平均值为-12.2。紫杉醇包封率为92%,载紫杉醇药量为28.58%,基因包封率为98%,载基因量为4.67%。在兔体内球囊灌注后,VEGF纳米粒子组与双功能纳米粒子组均有效的抑制了血管再狭窄,尤其是VEGF纳米粒子组显示了很好的愈后。免疫组织化学结果提示VEGF纳米粒子组和PTX/VEGF NPs纳米粒子组增殖核抗原蛋白(PCNA)表达阳性细胞率及MMP-2和TIMP-2蛋白阳性表达量均低于生理盐水和空白纳米粒子对照组。应用双功能纳米支架在实验猪体内有效地降低了管腔丢失率,双功能纳米粒子组管腔丢失率仅为23.2%,明显优于波士顿公司上市支架TAXUS(?)48％管腔丢失率。而VEGF纳米粒子组管腔丢失率也达到了25%。3.制备了平均粒径为233.74nm的紫杉醇纳米粒子,载药量19.58%,包埋率为84.3%。对TA2系小鼠乳腺癌肺转移模型肿瘤生长抑制作用的观察,2周药物注射抑瘤率结果显示：紫杉醇纳米粒子中剂量组为70.21%、紫杉醇纳米粒子高剂量组为84.16%,紫素阳性对照组为48.96%,两者差异有显著性(P<0.001)。紫杉醇纳米粒子低剂量组为45.47%与紫素阳性对照组相比,两者亦有显著性差异(P<0.001)。