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衰老是一个生理完整性的渐进性丧失的过程，导致机体功能受损和死亡率增加。衰老过程中机体的退化，是导致人类疾病的主要因素，包括心血管疾病，神经退行性疾病，糖尿病和癌症等。心脏衰老是心力衰竭和心脏疾病最主要的原因。 FK506结合蛋白FKBP12.6是心肌细胞兴奋-收缩偶联所必需的RyR蛋白复合体的重要组成部分，它能够结合并且稳定RyR2的关闭状态，防止出现肌质网的钙漏。本论文系统研究了FKBP12.6在心脏衰老中的作用和机制 我们发现FKBP12.6蛋白和心脏的衰老存在显著的相关性。与同窝的野生型小鼠相比，FKBP12.6敲除小鼠表现为年龄依赖的心功能降低，年轻敲除小鼠表现为心脏的提早成熟和心功能的增强，而老年敲除小鼠的心功能明显减弱。老年FKBP12.6敲除小鼠表现为心肌细胞横管缺失，RyR2的表达降低和ANP(atrialnatriuretic peptide)，BNP(brain natriuretic peptide)和β-MHC的表达升高，提示FKBP12.6老年敲除小鼠出现了心脏重塑。特别地，FKBP12.5蛋白的敲除会导致细胞周期抑制因子p16和p19的上调，显著的心脏纤维化，细胞死亡增多，端粒长度缩短，与心脏衰老密切相关的miR34a的表达上升以及细胞自噬的损伤。更进一步，FKBP12.6的敲除会导致心肌细胞兴奋收缩偶联的紊乱，进而导致心率失常事件的发生，并且会增加急性心梗手术以后的死亡率。最后，我们发现FKBP12.6敲除的老年小鼠中calcineurin活性的增加，磷酸化AKT的增加，mTOR(mammalian target of rapamycin)活性的增强以及自噬的减弱。 我们的结果表明，FKBP12.6是心脏衰老的重要调控蛋白，而AKT/mTOR信号通路的激活是导致心脏衰老的主要机制。