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背景心源性猝死是人类最主要的死亡原因之一,大部分的心源性猝死是由急性心律失常引起的,其中由Brugada综合征(BrS)导致的室性心律失常在人群中的发病率较低,但因其高致死率而备受关注。自1992年BrS发现至今27年间,据报道有450余种突变型涉及24种基因的突变与其相关。这些突变主要引起钠、钾、钙离子通道的表达及动力学机制改变,从而引起内向电流的减小或外向电流的增加,但其基因型与表型之间的复杂机制尚不清楚。目的本文通过使用心脏细胞模型对Brugada综合征相关突变跨壁及心率依赖性进行定量分析,尝试解释相关突变引起BrS的机制,为BrS的治疗提供新的思路。方法通过仿真的方法,基于心外膜细胞模型结合已公布的实验数据建立心内膜、中层心肌细胞模型。将已发表编码四种离子通道的9种基因突变的实验数据整合到细胞模型中,进而定量分析Brugada综合征相关突变跨壁依赖性(细胞依赖性,即浦肯野细胞、心内膜细胞、中层心肌、心外膜细胞依赖性)及心率依赖性。结果1.在浦肯野、心内膜、中层心肌、心外膜细胞中,同一心率下浦肯野细胞的动作电位时程最长;心内膜复极最快;中层心肌细胞复极最慢。心外膜细胞表现出特征性切迹和穹顶动作电位形态;此形态心内膜细胞中不明显。2.T152I、W927G、R164C、G1319V和L450F的细胞依赖性及心率依赖性较弱。3.G600R、D211G、G490R的跨壁依赖性及心率依赖性均较强。4.S481L表现出较强的跨壁依赖性,但心率依赖性较弱。结论1.研究表明,BrS的产生可能与突变的跨壁依赖性及心率依赖性的不协调改变有关。2.EAD(早后除极)的产生可能是形成BrS的一种机制。3.浦肯野细胞可能参与了BrS的形成。