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研究背景：
妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常见的并发症之一。近年来，全球GDM发病率呈逐年上升趋势。GDM控制不良可导致严重的母体和胎儿近期及远期并发症，因此早期发现、早期诊断、早期治疗GDM显得尤为重要。GDM的发病机制至今尚不明确。研究表明，GDM的发生与遗传因素、营养因素、炎性因子、脂肪细胞因子等有关。然而，多数研究者认为GDM发生机制与Ⅱ型糖尿病类似，胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能障碍是GDM发病的中心环节。研究发现，氧化应激在IR和胰岛β细胞功能障碍中发挥了重要作用，可导致血糖调节机制受损，血糖水平升高。氧化应激与GDM的关系正受到广泛关注。
在妊娠过程中，母胎血液循环刚刚建立时，胎盘内的氧气浓度迅速增加，此现象类似于缺血再灌注过程，可产生大量活性氧(ROS)。研究表明，正常妊娠妇女体内脂质过氧化作用可见增强。Ciragil等研究发现:正常孕妇体内的脂质过氧化物(LPO)及超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)水平均明显高于非孕妇女，且在无泌尿系感染的孕妇中，LPO及CAT、SOD水平从孕早期至孕晚期逐渐升高。提示正常妊娠妇女体内氧化作用增强，同时伴有抗氧化物质的增多。由于正常妊娠妇女抗氧化能力的相应增强，氧化/抗氧化系统之间处于平衡，正常妊娠得以维持。有人认为，妊娠期的低氧化应激状态对胎盘发育、绒毛形成、胎儿发育等具有重要的作用。然而，关于妊娠中晚期机体内的氧化应激是否增强，目前尚存在争议。部分学者认为，在正常妊娠中晚期，孕妇体内的氧化应激与非妊娠妇女无明显差异，甚至有下降趋势。
当活性氧产生过多，则可能导致内源性抗氧化物质消耗减少，最终导致氧化系统及抗氧化系统失衡，总平衡趋向于氧化作用，从而使机体处于一种氧化应激状态。过量的活性氧可直接或间接地引起组织、细胞损伤，造成组织、细胞功能障碍。氧化应激与2型糖尿病的关系已明确。氧化应激产生的大量活性氧可作为功能性信号分子激活细胞内应激敏感性信号通路，以干扰胰岛素信号传递，造成胰岛素抵抗;可直接或间接造成胰岛β细胞损伤，促进胰岛细胞凋亡，造成胰岛素分泌减少，进而引起血糖代谢障碍。此外，在高血糖状态下，抗氧化酶可发生糖基化，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性下降，活性氧化物质增多，亦可导致细胞内活性氧生成增加。多数学者认为糖尿病及其并发症的产生可能与氧化及抗氧化系统失衡关系密切。另有研究显示，氧化/抗氧化系统失衡对细胞的损害是初始的，可能发生在高血糖出现之前。Brownlee等认为，糖尿病大血管（如心血管、脑血管及下肢血管）及微血管（如神经血管）相关并发症，有着共同的发病机制，即氧化应激。Ceriello等曾提出“共同土壤”学说，即氧化应激是胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的共同发病机制。GDM与2型糖尿病的病理生理机制相似。有学者对孕24-28周的23名GDM患者及22名正常妊娠妇女进行研究，发现GDM患者血浆蛋白氧化产物水平较正常妊娠妇女增多(P＜0.05)，抗氧化物质对氧磷酶(PON-1)水平明显降低(P＜0.05)。另有研究表明，与正常妊娠妇女相比，孕24-29周的GDM患者血浆脂质过氧化物水平升高，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平降低。提示在GDM患者体内氧化产物可见增多（脂质过氧化物、蛋白氧化产物等），而抗氧化能力减低。因此，我们推测氧化应激可能与GDM密切相关。但目前国内外关于氧化应激与GDM相关性的研究较少。
晚期氧化蛋白产物(AOPP)是一种新型的蛋白类氧化应激标志物，是氧化应激引起体内各种蛋白质氧化所形成的终末产物的总称。AOPP是由Witko-Sarsat等于1996年首先在慢性肾功能衰竭患者血浆中分离得出的，是含有双酪氨酸的蛋白交联产物，主要成分是血清白蛋白被自由基和反应性氧系（主要是中性粒细胞的髓过氧化酶产生的氯化氧化物)氧化后的产物。AOPP水平在多种氧化应激相关疾病中均可见增高，其可能与这些疾病的发生发展相关。研究表明，未透析患者的血浆AOPP潴留会随肾功能的恶化而加重，终末期肾病患者的循环中AOPP含量是正常人的3倍。血管壁动脉粥样硬化病变部位可见AOPP沉积，对高胆固醇饮食的兔子静脉反复注射AOPP可促使其动脉粥样硬化斑块的产生。有学者检测了经冠脉造影确诊的冠心病者、血液透析患者及健康志愿者血浆中的AOPP，发现冠心病和血液透析患者血浆AOPP都增高，而健康志愿者维持在较低水平。亦有研究表明，血浆AOPP含量跟冠心病的严重程度密切相关，提示AOPP可能是参与了冠心病的发生发展。研究认为，AOPP可能是评估动脉粥样硬化心血管疾病的一个独立危险因素。AOPP的表达在Ⅱ型糖尿病中明显增高，有学者认为其可能是一种评估糖尿病病人氧化应激介导的蛋白损伤的有用指标。AOPP不仅是氧化应激的产物，还可引起中性粒细胞和单核细胞的呼吸爆发，诱导单核细胞产生更多的活性氧，正反馈诱导或加重氧化应激反应，使机体呈现持续的氧化应激状态，促进炎症反应的发生。体外实验中AOPP可导致内皮细胞损伤，产生大量细胞因子，加重氧化应激程度。
目前，国内外关于正常孕妇及GDM患者外周血中AOPP表达水平的研究较少。本文通过观察比较正常妊娠妇女及GDM患者不同孕周血浆AOPP的表达水平，探讨AOPP在正常妊娠过程中的变化规律，及其与GDM发生的相关性。
研究目的：
测定妊娠中晚期正常妊娠孕妇不同孕周血浆晚期氧化蛋白产物(AOPP)的表达水平，分析AOPP随着孕周增加的变化规律;测定妊娠期糖尿病(GDM)患者血浆中AOPP表达水平，探讨AOPP与GDM发生的相关性，探索AOPP在GDM发病机制中的作用，为进一步的研究氧化应激在GDM发病机制中的作用提供线索。
研究方法：
本研究为前瞻性队列研究。选择2012年03月至2012年11月在南方医科大学南方医院妇产科门诊就诊的单胎孕妇400名，对其进行定期产前检查，并随访至分娩。最终队列中完成随访的GDM患者24例，正常妊娠妇女168例。采用分光光度计法测定妊娠16-20周、妊娠24-28周、妊娠32-36周观察对象血浆中的AOPP表达水平。比较正常妊娠妇女不同孕周血浆AOPP的表达水平，及正常妊娠组和GDM组血浆AOPP表达水平的差异;二分类Logistic回归分析血浆AOPP水平与GDM的相关性，确定AOPP是否为GDM发生的独立危险因素指标;采用双变量相关分析，明确血浆AOPP表达水平与血糖水平、糖化血红蛋白(HbA1c)的相关性;通过受试者工作特性曲线(ROC)分析其预测GDM的敏感性及特异性。
结果：
(1)正常妊娠组孕24-28周血浆AOPP表达水平显著高于孕16-20周的表达水平，差异具有显著性(P＜0.05);孕32-36周血浆AOPP表达水平明显高于孕16-20周及孕24-28周的表达水平，差异具有显著性(P＜0.05);(2) GDM组孕16-20周、孕24-28周、孕32-36周血浆AOPP水平分别显著高于同期正常妊娠组的表达水平，差异具有统计学意义(P＜0.05);(3)二分类Logistic回归分析显示，AOPP是GDM发生的独立危险因素;双变量相关分析表明，GDM患者孕24-28周血浆AOPP水平与餐后2小时血糖水平、HbA1c水平存在显著正相关关系(p=0.000，P=0.000)。孕16-20周、孕24-28周的ROC曲线下面积分别为0.894(95％CI:0.832～0.957, P=0.000);0.826,(95％CI:0.728～0.925,P=0.000)。
结论：
在正常妊娠过程中，孕妇血浆AOPP水平随着孕周的增加逐渐升高，提示孕妇体内的氧化/抗氧化失衡可能随着妊娠的进展而逐渐加重。AOPP在GDM患者血浆中的表达水平明显高于正常妊娠妇女的表达水平，提示AOPP可能对GDM的发生发展起一定作用。血浆AOPP表达水平与GDM的发病呈正相关性，可能是GDM发生的独立危险因素，并对早期预测GDM的发生可能具有一定的价值。