【摘 要】
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氨基酰-t RNA合成酶(aminoacyl-t RNA synthetase,aa RS)催化特定氨基酸结合到对应t RNA上,在细胞质和线粒体的蛋白质翻译过程中都发挥着至关重要的作用。线粒体是细胞的“动
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氨基酰-t RNA合成酶(aminoacyl-t RNA synthetase,aa RS)催化特定氨基酸结合到对应t RNA上,在细胞质和线粒体的蛋白质翻译过程中都发挥着至关重要的作用。线粒体是细胞的“动力车间”,通过氧化磷酸化生成ATP,持续为生命体提供能量。目前研究已发现越来越多的线粒体aa RS突变所导致的疾病具有早发性和常染色体隐性遗传的特征,通常会在神经系统中存在临床表型。然而,线粒体苏氨酰-t RNA合成酶基因(mitochondrial threonyl-t RNA synthetase,TARS2)突变的分子致病机制尚不清楚。在本课题中,我们首次在中国人群中报道了四个新的TASR2基因的突变位点,患者患有联合氧化磷酸化缺乏症21型,临床表现为发育落后、精神发育迟滞、乳酸升高等。其中三个为错义突变,分别对应TARS2蛋白F323C、G447E、R327Q突变。c.775-11(IVS7)T>A位于第7号内含子,影响m RNA的可变剪接,导致功能型TARS2表达水平显著下降,而不具有氨酰化能力的异构体b表达上升。TARS2复合杂合突变导致的氨基酰化活力降低引起线粒体蛋白质合成系统失调,呼吸链酶各复合体亚基表达水平显著下降,继而造成复合体I的活性降低,进一步导致线粒体氧化磷酸化功能的障碍,患者细胞表现出明显的呼吸缺陷,线粒体ATP生成减少和线粒体膜电势的下降。综上所述,本研究探究了与联合氧化磷酸化缺乏症21型相关TARS2突变的分子致病机制,为具有神经系统临床表现的疾病提供了新的见解。同时,也为未来更深入研究这类线粒体aa RS突变所导致的隐性遗传疾病提供理论基础和技术支撑。
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