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肺癌是当今世界各地最常见且病死率极高的恶性肿瘤之一。近年来,在我国肺癌已取代肝癌居于致死率最高的恶性肿瘤首位。但目前,肺癌相关的发生转移等机制仍不明晰,故筛选肺癌发生转移的相关蛋白,寻找肺癌早期诊断标志物已成为肺癌研究的一个十分重要的方向。 在本实验室前期研究中,通过采用差异蛋白质组学技术鉴定出S100A11蛋白在转移能力不同的肺腺癌细胞系中存在差异表达。进一步的研究发现S100A11在非小细胞肺癌患者病灶组织中的蛋白和mRNA水平显著高于其癌旁组织,其在肺癌患者血清中的含量也显著高于正常人,同时,S100A11的高表达与不同亚型的肺癌及其不同病程分期显著相关,提示S100A11可能具有重要的临床意义。接下来,在S100A11高表达的肺腺癌细胞系A549和LTEP-A2中,稳定沉默S100A11的表达后,体内外实验初步表明,S100A11能够促进肺癌的生长,但却抑制肿瘤的转移。 为进一步地探讨S100A11在肺癌发生中的生物学功能,本论文首先通过一系列体内体外实验验证了S100A11对肺癌细胞生长的促进作用,但并不影响细胞周期。鉴于S100A11是一种分泌蛋白,我们从两个方面进行考察。一、S100A11是否通过胞外途径(分泌)来发挥作用。酶联免疫吸附证实,沉默后S100A11的分泌量显著减少。但加以外源分泌型S100A11蛋白或者S100A11原核表达纯化蛋白进行处理,表明并不影响细胞的增殖和迁移。对于通常认为介导S100A11胞外作用通路的RAGE受体的表达水平也无明显影响。二、S100A11是否通过胞内信号通路起作用。结果发现沉默S100A11后,FGFRs家族多名成员mRNA表达水平显著下调。免疫印迹表明,S100A11沉默引起MAPK信号通路上磷酸化的ERK1/2的蛋白水平下调。采用MAPK抑制剂的加药处理可明显抑制其调控的下游c-myc等基因的表达,提示S100A11可能参与调节MAPK信号通路,从而在肺癌的发生和转移过程中发挥其生物学功能。 综上所述,S100A11蛋白可能是一个很重要的肺癌发生转移相关的标志蛋白,初步探察了S100A11可能参与肺癌发生发展的作用机制。这些结果可为肺癌相关机制的研究提供一定线索。